【諾獎中的“基因”】
在日常生活中，物品會隨著使用頻次和使用時間的增加出現破損。不過，修理工人可以利用“工具箱”對其進行修理。生物體亦是如此，隨著年齡的增長，動物的器官也會出現損傷，醫生們則通過各種器具和醫療手段嘗試修復。
如果我們把目光聚焦于微觀世界，情況會是怎樣的呢？眾所周知，生物的遺傳信息儲存于DNA（脫氧核糖核酸）中，他們依賴于DNA的穩定保存與精確復制完成個體生長和種群的繁衍。一旦DNA的真實性和完整性受到影響，就很可能出現威脅到個體的自身健康或不利于后代生存的基因突變。DNA被日復一日、長達幾十年的“使用”，其會出現損傷嗎？如果出現損傷，又該如何進行修復呢？
無處不在的危險
上世紀70年代之前，科學界普遍認為DNA是一種極其穩定的分子，從而保證了生物體精密的運轉。然而，生物體每時每刻都面臨著身體外部和內部因素的干擾。外部因素例如：紫外線的照射、空氣或食物中的致癌物質、其他生物體如病毒的浸染等。上述原因都有可能導致DNA的損傷。身體內部的一些因素也會導致DNA損傷，例如，體內自由基的影響；DNA復制過程中，其組成成分核苷酸出現的錯配；基因的信息在進行轉錄過程中，DNA雙螺旋打開和基因剪切過程造成的DNA損傷等。可謂“危險無處不在”。
為應對這些情況，生命體在漫長的進化歷程中獲得了自己的“工具箱”——DNA損傷修復，對各種DNA損傷進行針對性修復，從而保證遺傳物質的精確與穩定。為了了解這一精細的過程，托馬斯·林達爾、阿齊茲·桑賈爾、保羅·莫德里奇等研究先驅們通過幾十年如一日孜孜不倦的研究，揭示了包括切除修復、錯配修復等一系列DNA損傷修復“工具”及其工作原理，在該領域做出了突出貢獻，并因此獲得了2015年諾貝爾化學獎。
2015年諾貝爾化學獎得主托馬斯·林達爾（左）、阿齊茲·桑賈爾（中）、保羅·莫德里奇（右）
修復DNA的“工具箱”
諾貝爾評選委員會給予他們如下評價：“這三位科學家在分子水平上描繪了這些基本機制，他們的系統性研究對理解細胞的工作機制作出了決定性貢獻。與此同時，也讓我們理解了幾種遺傳性疾病的原因，以及癌癥和衰老背后的機制”。那么，他們具體發現了怎樣的DNA修復機制呢？
托馬斯·林達爾在對細菌的研究中發現，DNA分子并沒有想象中的那么穩定。他發現DNA的4種組成堿基之一的胞嘧啶很容易失去氨基，形成受損的胞嘧啶，如果這種缺陷得以持續，DNA在進行復制時就會出現變異。好在DNA糖基化酶會立刻識別損傷的部位，將它們與糖苷鍵切斷，并配合核酸內切酶和DNA聚合酶完成修復。上述過程被稱為“堿基切除修復”。
阿齊茲·桑賈爾的發現也與細菌有關：1976年的一天，他發現當細菌暴露在紫外線輻射下時會受到嚴重的損害，如果用可見藍光照射它們，它們會突然恢復。圍繞這個現象，桑賈爾發現了“核苷酸切除修復”機制。他通過一系列精巧的試驗設計，發現了UvrA、UvrB和UvrC三種酶。其中，UvrA和UvrB負責識別DNA損傷部位，UvrC則負責切除。最后通過DNA聚合酶以及DNA連接酶完成最終的修復。
另外一位獲獎的科學家保羅·莫德里奇發現的則是“DNA錯配修復機制”。這一過程也需要三種酶的參與：MutS，MutH和MutL。其中，MutS準確定位發生錯配的區域，MutH識別DNA并且與之結合，MutL則負責將MutS和MutH連接形成環狀復合物，隨后由MutH切除錯配的堿基。上述工具可以修復DNA復制過程中出現的堿基錯配。
廣闊的應用前景
研究DNA修復的分子機制具有廣闊的應用前景，其首要價值是有助于抗腫瘤藥物及治療手段的開發。基因表達和腫瘤的發生有著千絲萬縷的關系。腫瘤細胞的產生，源于基因突變不斷累積。此外，某個器官的細胞出現損傷修復的次數越多，其出現腫瘤的概率則越大。如在吸煙人群體內，尼古丁容易造成肺支氣管上皮細胞損傷，損傷之后出現修復，如此反復幾十年，某一次突變導致了肺癌的發生。再如反流性食管炎的病人反復的胃酸反流至食管造成腐蝕、修復、腐蝕的循環，會加速食管上皮細胞的變異，導致賁門癌。
如果科學家們能找到辦法，提高人體的基因修復能力，減少突變的發生，將可以降低腫瘤的發生概率。目前多數常用的廣譜抗腫瘤化療藥物，其基本原理多是通過誘導腫瘤細胞出現DNA損傷，抑制其DNA復制并誘導凋亡，從而殺死癌變細胞。
根據DNA損傷修復的原理，科學家們或可進一步優化化療藥物，使其有效性更高、靶向性更強的殺死腫瘤細胞，避開正常細胞，從而提高藥物治療效果。此外，科學研究表明，人類的衰老與基因組的穩定性密切相關，如果能開發出促進DNA修復的藥物，讓人體基因組的DNA長期穩定，則有望“永駐青春”。
出品：科普中國
作者：徐樂天（湖北大學生命科學學院副教授）
監制：中國農學會 光明網科普事業部
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