研究人員創造了一種小型類腦器官，其含有兩種滅絕的人類近親——尼安德特人和丹尼索瓦人的基因變體。雖然，這些由人體干細胞制成的組織，遠不能真正代表這些滅絕物種的大腦，但它們的大小、形狀和紋理與人類類器官明顯不同。相關論文近日刊登于《科學》，該成果有助于科學家理解人類大腦進化的基因路徑。
瑞士巴塞爾大學發育生物學家Gray Camp表示，“這是一篇非同尋常的論文，包含了一些非同尋常的觀點。”Camp實驗室去年報告了正在生長的大腦類器官，其中含有尼安德特人和人類共有的一種基因。
人類與尼安德特人和丹尼索瓦人的關系比與任何現存的靈長類動物的關系都密切，而且，尼安德特人40%的基因組仍然存在人類身上。但是科學家研究這些古老物種大腦的手段有限——軟組織沒有得到很好的保存，而且大多數研究依賴于檢查頭骨化石的大小和形狀。了解這兩種古人的基因與人類的不同是很重要的，因為它有助于研究人員理解是什么使人類獨一無二——尤其是在大腦中。
美國加州大學圣迭戈分校神經科學家Alysson Muotri團隊利用基因編輯技術CRISPR-Cas9，將尼安德特人和丹尼索瓦人的NOVA1基因導入人類多能干細胞。他們將這些細胞培養成類器官——類腦組織塊，直徑可達5毫米，并與正常的人類大腦類器官進行比較。
很明顯，表達NOVA1古老變體的類器官是不同的。Muotri說：“當看到類器官的形狀時，我們就知道自己找到了一些東西。”人類大腦的類器官通常是光滑和球形的，而古老基因類器官有粗糙、復雜的表面，而且更小。研究人員認為，這可能是由于細胞生長和繁殖方式的不同。
為確定在這些類器官中表達哪種古老基因，研究人員將人類基因組序列與兩個尼安德特人和一個丹尼索瓦人的幾乎完整的基因組進行了比較。他們發現了61種基因的人類版本與古老版本不同。其中，NOVA1參與形成大腦的突觸或神經連接，當其活動改變時，就與神經紊亂有關。
人類NOVA1基因與其他現存靈長類動物的古老變體的區別僅在于一個堿基，研究人員使用CRISPR-Cas9將其編輯到干細胞中，并交換了由古老類有機物產生的NOVA1蛋白中的一個氨基酸。“事實上，幾乎所有人，現在都有這個版本，而不是舊版本，這意味著它在進化的某些階段給了我們巨大的優勢。現在的問題是，這些優勢是什么?”Muotri說。
研究小組發現，古老基因和人類類器官有277個基因具有不同的活性，已知其中一些基因會影響神經元的發育和連通性。這些古老類器官中確實含有不同水平的突觸蛋白，它們的神經元活性比對照組的神經元更不規律，而且它們成熟得更快。
未參與該研究的德國慕尼黑路德維希·馬克西米利安大學進化遺傳學家Wolfgang Enard說：“最重要的發現是，將（基因）恢復到祖先的狀態，你就會在有機體中看到一種效果。”他對如此小的基因差異導致如此明顯的變化感到驚訝，但他懷疑類器官的奇怪外觀能否告訴我們很多關于尼安德特人大腦的信息。
Camp也警告說，這些古老類器官不太可能完全代表真正的尼安德特人組織。相反，觀察到的特征可能是改變了一種存在于人體的重要蛋白質的結果，因為隨著時間的推移，許多突變疊加在一起產生了復合效應。他說：“你把氨基酸拿掉，大腦就不能工作了。”
也有專家認為，這種經過編輯的有機體方法對于研究靈長類動物的大腦進化還是有用的。Muotri團隊計劃將其他基因編輯到類器官中，從而為了解人類大腦提供思路。他說，如果研究人員能夠理解將人類帶入目前狀態的進化途徑，他們可能會加深對人類大腦特有疾病的理解。（魯亦）
相關論文信息：https://doi.org/10.1126/science.aax2537
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