日前，我國(guó)自主研發(fā)的抗精神分裂癥新藥——綠葉制藥瑞欣妥獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)正式上市。作為中國(guó)首個(gè)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)并開(kāi)展全球注冊(cè)的創(chuàng)新微球制劑，瑞欣妥同時(shí)也是國(guó)內(nèi)首個(gè)自主研發(fā)的第二代抗精神病藥長(zhǎng)效針劑。

微球制劑作為新型高端制劑的代表之一，針對(duì)臨床需求設(shè)計(jì)釋放速度和周期，可持續(xù)釋放藥物一周至數(shù)月，并達(dá)到平穩(wěn)釋放藥物，提高療效，降低副作用的目的。作為一種復(fù)雜制劑，微球制劑的研發(fā)、生產(chǎn)難度大，技術(shù)壁壘高，之前主要被幾家國(guó)外企業(yè)所掌握。瑞欣妥此次上市，意味著我國(guó)成功打破了外國(guó)在該技術(shù)上的長(zhǎng)期壟斷。

瑞欣妥項(xiàng)目負(fù)責(zé)人、綠葉制藥集團(tuán)制劑研究中心副總裁孫考祥博士在接受科技日?qǐng)?bào)記者采訪(fǎng)時(shí)表示，跟國(guó)外相比，我國(guó)微球制劑技術(shù)起步較晚，但近年來(lái)已有3個(gè)國(guó)產(chǎn)微球產(chǎn)品上市，其中2個(gè)屬于仿制產(chǎn)品，1個(gè)屬于創(chuàng)新產(chǎn)品即瑞欣妥。

把搭載了藥物的高分子材料制成微球

“微球制劑技術(shù)是一種長(zhǎng)效注射劑的技術(shù)。微球是指把藥物分散或者溶解在高分子材料骨架中，并通過(guò)一定的技術(shù)將攜帶藥物的高分子聚合物制成微小的球狀實(shí)體。”孫考祥說(shuō)，根據(jù)產(chǎn)品的不同，微球的粒徑范圍也是不一樣的。從廣義來(lái)說(shuō)，微球粒徑可以在1到250微米之間，大多數(shù)上市的微球產(chǎn)品的粒徑從十幾微米到幾十微米不等。

在肉眼下，微球制劑是一種粉末狀的產(chǎn)品，但是如果將其放到電子顯微鏡下看，你會(huì)發(fā)現(xiàn)它是一種非常清晰的球狀物體。

“微球制劑主要是以高分子材料作為載體構(gòu)成的制劑，載體材料既有天然高分子也有合成高分子，瑞欣妥使用的是目前在臨床上廣泛采用的一種合成高分子材料——聚丙交酯-乙交酯共聚物（PLGA）。PLGA在體內(nèi)可以進(jìn)行生物降解，是目前臨床上最成功也是最普遍使用的合成材料。”孫考祥說(shuō)。

微球制劑使用的時(shí)候一般都需要借助一種專(zhuān)用的溶劑進(jìn)行混懸，然后再注射。“微球制劑是一種長(zhǎng)效、緩釋的產(chǎn)品。當(dāng)微球制劑被注射入人體之后，會(huì)形成‘藥物儲(chǔ)庫(kù)’，溶解在微球里面的藥物會(huì)不斷地被釋放出來(lái)，被全身或局部組織吸收，最終達(dá)到治療的目的。”孫考祥說(shuō)。

“與普通的緩釋制劑相比，微球制劑釋放的時(shí)間更長(zhǎng)，它控制藥物釋放的時(shí)間可達(dá)到數(shù)周甚至數(shù)月，最長(zhǎng)可以達(dá)到6個(gè)月。這大大地改善了患者用藥的依從性。”孫考祥說(shuō)。

“多數(shù)精神分裂癥患者難以堅(jiān)持每天口服藥物，其中一部分是因?yàn)闊o(wú)法耐受藥物的不良反應(yīng)而停止用藥，這也是服藥依從性差的原因。瑞欣妥每?jī)芍芗∪庾⑸湟淮危浣o藥方式和平穩(wěn)持久的血藥濃度可更好地保障患者長(zhǎng)期有效用藥。”蘇州市廣濟(jì)醫(yī)院主任醫(yī)師梅其一教授說(shuō)。

微球制劑可減少血藥濃度波動(dòng)

“這種長(zhǎng)效制劑減少了血藥濃度的波動(dòng)。一般藥物的血藥濃度都有波峰和波谷，達(dá)到波峰之后濃度下降，待達(dá)到了波谷后再給藥，血藥濃度處于波動(dòng)的狀態(tài)中。而微球制劑由于給藥頻率低，藥物峰谷波動(dòng)小，使得血藥濃度更平穩(wěn)，有助于降低劑量依賴(lài)性副作用如錐體外系反應(yīng)（EPS）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，與口服藥物相比，微球制劑的給藥方式不受胃腸道吸收及首過(guò)效應(yīng)的影響，還能降低對(duì)肝臟的損害。”孫考祥說(shuō)。

不僅如此，微球制劑的另一大優(yōu)勢(shì)是能局部給藥。例如，微球制劑可以直接注射到關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)腔里，使藥物直接作用于病變器官，更有利于疾病的治療。

“此外，像蛋白、多肽類(lèi)的大分子藥物，由于半衰期短，常常需要一日多次或者一日一次給藥，治療便捷性大大降低。但如果把這些多肽類(lèi)藥物做成長(zhǎng)效的微球制劑，將大大改善臨床治療的依從性。”孫考祥透露，“目前上市的很多微球制劑有很多是多肽類(lèi)藥物。”

微球制劑如何在血液中實(shí)現(xiàn)平穩(wěn)持久的釋放？孫考祥解釋?zhuān)⑶蛑苿┑臉?gòu)成是緩釋的高分子材料，高分子材料影響藥物釋放的因素有很多，包括它的分子量、黏度、單體的比例，以及末端基團(tuán)等。因此首要的就是要對(duì)高分子材料進(jìn)行篩選和優(yōu)化，有時(shí)還需要。加入一些調(diào)節(jié)釋放的輔料。

同時(shí)，還需要通過(guò)制備工藝來(lái)保證藥物的釋放速率。不同的制備方法和工藝參數(shù)會(huì)影響微球的粒徑、載藥量等，這些最終都會(huì)影響微球的釋放特性。“一個(gè)理想的微球制劑要根據(jù)臨床的需要來(lái)確定釋放速率，不能太快也不能太慢。同時(shí)，還需要解決微球制劑給藥之后藥物突然大量釋放的‘突釋’難題和給藥之后一段時(shí)間藥物不能及時(shí)釋放的問(wèn)題。”孫考祥說(shuō)。

攻克技術(shù)壁壘實(shí)現(xiàn)自主研發(fā)

孫考祥介紹，微球制劑屬于復(fù)雜的注射劑，最早的產(chǎn)品在1985年上市，距現(xiàn)在已有30多年，但目前上市的產(chǎn)品只有十幾種，開(kāi)發(fā)公司基本都是跨國(guó)藥企，想要自主研發(fā)新產(chǎn)品可借鑒的資料很少。

“微球制劑的第一大難點(diǎn)在于工藝放大，可能?chē)?guó)內(nèi)已有大量的實(shí)驗(yàn)室研究成果，但是真正使它從實(shí)驗(yàn)室走向產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，難度是相當(dāng)大的。因?yàn)槲⑶虻闹苽涔に噺?fù)雜，工藝路線(xiàn)長(zhǎng)，從實(shí)驗(yàn)室到產(chǎn)業(yè)化的整個(gè)過(guò)程不是一個(gè)簡(jiǎn)單的線(xiàn)性放大，為了保證放大過(guò)程中產(chǎn)品的一致性，要進(jìn)行大量的研究和攻關(guān)，包括關(guān)鍵工藝參數(shù)的識(shí)別、調(diào)整和優(yōu)化，以及工藝驗(yàn)證、技術(shù)轉(zhuǎn)移過(guò)渡直至工業(yè)規(guī)模化生產(chǎn)。”孫考祥說(shuō)。

同時(shí)，在整個(gè)制備過(guò)程中沒(méi)有成型的、可直接使用的關(guān)鍵設(shè)備，科研人員更無(wú)法直接從市場(chǎng)上購(gòu)買(mǎi)設(shè)備。“我們的研發(fā)團(tuán)隊(duì)和工程技術(shù)人員只能根據(jù)微球制劑的制備原理自行設(shè)計(jì)和定制設(shè)備，并不斷優(yōu)化設(shè)備參數(shù)，進(jìn)行使用調(diào)試，最終打通了工藝路線(xiàn)。”孫考祥說(shuō)。

此外，微球制劑一般無(wú)法采用終端滅菌，這意味著其生產(chǎn)過(guò)程對(duì)無(wú)菌提出的要求非常高。“由于微球產(chǎn)品采用的高分子材料不耐熱，因此不能在溫度較高的條件下進(jìn)行滅菌。如果采用其他滅菌方法如輻照滅菌，又會(huì)影響材料的降解，因此目前絕大部分微球產(chǎn)品都需要采用無(wú)菌制備，整個(gè)制備過(guò)程全程采用無(wú)菌控制的方式，生產(chǎn)過(guò)程中對(duì)無(wú)菌操作要求很?chē)?yán)格。”孫考祥說(shuō)。

“我國(guó)從2008年開(kāi)始‘長(zhǎng)途跋涉’，經(jīng)過(guò)10多年的不懈努力，已建立起包括高載藥量低突釋微球制備技術(shù)、微球產(chǎn)業(yè)化制備技術(shù)及設(shè)備等平臺(tái)，提升了在該領(lǐng)域的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力。特別是微球技術(shù)平臺(tái)的工業(yè)化研究水平已處于國(guó)際領(lǐng)先地位，中試的技術(shù)設(shè)備和制備工藝全部實(shí)現(xiàn)自行研發(fā)。”孫考祥透露，“目前還有多個(gè)微球產(chǎn)品處于不同臨床研究階段，在不久的將來(lái)，這些產(chǎn)品將會(huì)申請(qǐng)上市，為患者帶來(lái)更多的利好。”（記者 馬愛(ài)平）