為疾病篩查留了一扇“窗”

        《中國科學報》 2021-04-30 21:00:03

        高友鶴(左)和郇宇航在分析數據

        “早發現,早治療”是人類戰勝諸多頑疾的關鍵。然而現實卻很“骨感”,由于目前人們掌握的檢測手段有限,很多癌癥患者確診時已到了中晚期。

        北京師范大學生命科學學院教授高友鶴團隊研究發現,小鼠尿液蛋白質組能夠發現與抑郁癥相關的變化,這為診斷抑郁癥提供了潛在的線索。該檢測方式也可用于多種疾病的早期篩查。近日,相關研究在線發表于《藥物與生物醫學分析雜志》。

        比“早期”更早

        “這可以說早到很多臨床醫生都難以置信的程度了。”高友鶴對《中國科學報》說,“我們的研究發現,對很多疾病來說,尿液標志物的變化早于癥狀、體征、影像、病理,在血液里還沒有變化時,尿液中的蛋白已經有了反應。通過尿液標志物篩查疾病,能早于血液檢查。”

        高友鶴認為,生理學中有種“穩態效應”,即人體有種自我調節機制,有“緩沖”和“凈化”的能力。肝、肺、腎的功能之一是把對人體有害的東西“弄”出去,從而令血液的各項指標保持“相對的穩定”。當病變初期或傷害輕微時,人體會維持血液“健康時的樣子”,但這時有害的東西已經排到尿液中了。

        “如果你一滴一滴地喝橙汁(酸性物質),在它遠未達到引起血液改變的程度就開始被排到尿里了,這時候血液中是檢測不出的。當你喝得越來越多、越來越快的時候,肝、肺、腎無法完全‘凈化’時,血液才開始變酸。”高友鶴說,“所以,當我們從血液中檢測到早期病變時,實際上已經被疾病侵害到了身體沒法代償的程度了,可能已經很久了。”

        當我們出現癥狀,或者感覺不適就醫時,“人體已經把緩沖能力用光了”,等血液里有了變化的時候,即使被我們發現,已經不是早期的疾病狀態了。而在尿液中則能發現非常細微的病變,甚至根本達不到引起病變的程度就能在尿液中體現出來。

        研究人員把腫瘤細胞“打”到小鼠腦中,同時使用核磁共振和尿液標志物檢測。很早甚至第二天,就能在尿液中檢測到一些蛋白的變化,但直到第10天,核磁共振觀察還不太明顯。

        中國抗癌協會科普部部長、首都醫科大學肺癌診療中心主任醫師支修益告訴《中國科學報》:“癌癥早篩的重點是運用新的方法手段,把‘早期發現癌癥’變為‘早期發現早期癌癥’,讓患者在最佳時間接受治療。”

        “我們在尿液里發現很多變化,實際上這些變化并不是腫瘤細胞掉到尿里了,而是腫瘤在侵入人體的時候,免疫系統和它‘打仗’,我們在尿里檢測到的,是這場‘戰爭’的‘炮灰’。”高友鶴說,“考慮到免疫系統的放大作用,我們才理解,為什么那么早就能在尿液中發現腫瘤相關標志物。”

        無可替代的優勢

        血液和人體所有器官緊密相連,所以人們在篩查疾病、判斷病情時,更多地關注血液中的相關標志物(血液指標)。但有些疾病是無法用血液進行篩查,或面臨檢測不出的窘境。

        比如,孤獨癥(自閉癥)的早期干預非常重要,但它是一種多基因遺傳病,存在一定的遺傳傾向性。對很多嬰兒或兒童來說,人們無從判斷他是否遺傳了這種疾病,只能通過對父母的問卷判斷,這導致很多兒童開始診治時,已經錯過最佳治療期了。

        抑郁癥是一種嚴重的、終身患病率很高的精神疾病,嚴重時可引起自殺行為。但目前對這種全身性、多因素復雜疾病的臨床診斷仍然缺乏客觀有效的生物標志物。

        “尿液作為血液的濾液,不受內環境穩態機制的嚴格調控,能夠反映比血液更靈敏的、由疾病產生的變化,是尋找疾病標志物的理想來源。”該論文第一作者、高友鶴團隊成員郇宇航告訴《中國科學報》。

        慢性不可預計溫和應激(CUMS)動物模型目前被廣泛用于抑郁癥研究,該方法造模所引起的模型動物病理生理改變與人類抑郁癥相似。該團隊和醫科院基礎所合作,利用CUMS動物模型,對建模前后的尿液樣本進行質譜鑒定和分析,應用前后自身對照的研究方法,探究尿液是否能反映抑郁樣行為的相關改變。在鑒定到的36個差異蛋白中,19個曾被文獻報道過與抑郁癥相關,8個曾被報道過作為抑郁癥的生物標志物。對蛋白定量的原始數據進行了1048574次隨機分組的結果顯示,差異蛋白隨機產生的概率不超過5%。

        “初步結果證明,尿蛋白質組可以有效反映CUMS模型中抑郁樣行為的改變,為未來抑郁癥的診斷和生物標志物的研究提供了重要線索。”郇宇航說。

        “發生病變或吃了有害的東西,很多變化都是從血液中‘過’一遍,它在血液中待的時間相對更短。所以,尿液標志物更為敏感。”高友鶴說。

        提出“路線圖”

        鑒于研究發現尿液能夠匯集大量疾病相關的變化、能夠更好地反映早期微小的變化,是生物標志的更好來源,高友鶴提出利用動物模型尋找和疾病相關的標志物,然后在臨床樣本中驗證藥物標志物研發的路線圖。

        高友鶴解釋說,以前人們進行尿液研究時強調取用人尿,一是用人尿研究人類疾病很直接,二是人尿比動物尿更好取。但用人尿進行研究有個難以控制的因素:很難保證患者和對照組處于完全相同的情況(吃一樣的東西、做一樣的事情、一樣的作息規律等),因為有多種干擾因素,而尿液又非常敏感,難以確定找到的標志物變化一定是某種疾病引起的,更大可能是多種因素共同作用的結果。

        而使用動物模型就可以讓動物處在同樣的環境中,確定動物開始生病的時間,然后不加干預看疾病怎么發生、發展,同時可以和健康的動物很好地進行對比,非常明確地發現和疾病相關的尿液變化。

        過去十多年,高友鶴團隊做過多種疾病、各種器官的疾病模型。如肝、肺的纖維化,腫瘤、小鼠的老年癡呆癥等。在研究老年癡呆癥時,他們發現小鼠腦中還未發生病變時,就在尿液發現和其相關的蛋白變化。在做腫瘤實驗時,他們給小鼠植入10個腫瘤細胞(這種情況下小鼠根本不會出現病變,免疫系統能夠打敗腫瘤細胞),但尿里就發現蛋白發生變化了。

        “理論上,我們將來甚至能通過尿液標志物,判斷疾病處于哪一階段、免疫能力能否戰勝疾病、需不需要治療。雖然到現在為止,我們只在動物模型上找到這些標志物,它還不能直接用在人身上,但我相信,一定能在人的尿液中找到相關標志物。”高友鶴說,“我們研究過的所有動物,沒有一個尿里沒有蛋白,雖然這些蛋白種類不同。但這是上帝留給我們看清人體內部一個非常好的窗口。”

        在應用到人的過程中,最大的問題是人在健康狀態下不會保存自己的尿樣。而保存健康狀態下的尿樣,才能在后續協助診斷時做對照。為此,高友鶴實驗室提出把尿液中高分子物質吸附在膜上,干燥后真空保存的方法,既簡單又經濟地保存了尿樣。

        “這將是未來病歷中必不可少的、病人自己的生物學樣本。”高友鶴說,“如果能夠讓所有人體檢和看病時,捐獻尿樣用于疾病早期診斷研究,我國有可能在這方面走到世界前列,從而改變醫學的未來。”張雙虎

        關鍵詞: 疾病 篩查

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