帕金森病（Parkinson’s disease, PD）主要影響65歲以上的老年人，發(fā)病率約2-3%。PD因較高的發(fā)病率、早期診斷困難及治療效果不佳等問題影響國民健康，給患者家庭與社會保障帶來負擔。目前，PD的病因與發(fā)病機制尚不明確，但表型清楚。PD的核心癥狀為運動遲緩，伴隨靜止性震顫、肌強直與姿勢異常等臨床表現(xiàn)；其典型病理特征包括中腦黑質(zhì)致密區(qū)多巴胺能神經(jīng)元的大量丟失與相關(guān)腦區(qū)出現(xiàn)磷酸化α-synuclein聚集形成的路易小體。
由于醫(yī)學倫理學的限制與實驗風險，操作PD病因并觀察疾病進程的研究不可能在PD患者中開展。目前，可行的最佳方案是借助與人類行為表現(xiàn)、神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能均高度相似的非人靈長類動物來開展研究。為了探索PD的病因、早期診斷與干預等重要問題，亟須從發(fā)病原因和疾病發(fā)展過程的角度模擬PD發(fā)生的病因性生物醫(yī)學模型，而模擬人類PD基因突變的基因編輯PD動物模型是其中之一。神經(jīng)毒素誘導的經(jīng)典獼猴模型只能模擬PD的結(jié)果，不能從發(fā)病原因的角度模擬PD的發(fā)生與發(fā)展過程，不是病因性模型。因此，建立模擬人類PD病因與病程發(fā)展的非人靈長類動物基因編輯的PD模型，將為PD基礎研究、臨床早期診斷與治療的發(fā)展提供全新的思路。
中國科學院昆明動物研究所研究員胡新天課題組與中科院腦科學與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心研究員仇子龍課題組長期合作，將腺相關(guān)病毒（Adeno-associated virus, AAV）作為載體工具，結(jié)合已知的PD風險基因及其可能的致病機理，利用AAV介導的CRISPR/Cas9技術(shù)在成年獼猴黑質(zhì)區(qū)域直接編輯PINK1與DJ-1基因，建成首例成年獼猴基因編輯PD模型（圖1）。結(jié)果表明，黑質(zhì)原位基因編輯的成年獼猴出現(xiàn)了PD核心臨床運動癥狀，包括運動遲緩、震顫與姿勢異常等，且老年猴的癥狀更嚴重，發(fā)病進程更急促，說明基因風險與年齡因素可能共同參與PD的發(fā)病過程。病理染色的結(jié)果表明，基因編輯引發(fā)的黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元丟失超過60%，并出現(xiàn)了磷酸化alpha-synuclein的聚集，很可能是Lewy小體的早期形態(tài)。該獼猴模型出現(xiàn)了典型PD病理改變。結(jié)合上述經(jīng)典臨床癥狀，建立了首例具備PD核心表型的基因編輯獼猴模型。這一新型病因性獼猴模型將為PD的病因探索、早期標記物發(fā)掘以及有效干預與治療策略開發(fā)等提供研究平臺。
相關(guān)研究成果以Co-editing PINK1 and DJ-1 Genes Via Adeno-Associated Virus-Delivered CRISPR/Cas9 System in Adult Monkey Brain Elicits Classical Parkinsonian Phenotype為題，發(fā)表在Neuroscience Bulletin上。復旦大學、云南大學附屬醫(yī)院參與研究。
研究工作得到國家自然科學基金重點研發(fā)計劃、廣東省重點領域研發(fā)計劃、國家自然科學基金面上項目、云南省科技廳基礎研究專項等的支持。該工作依托于昆明動物所承擔建設的“模式動物表型與遺傳研究國家重大科技基礎設施（靈長類）”。
AAV9介導的CRISPR/Cas9基因編輯導致成年獼猴出現(xiàn)帕金森病核心表型
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