近日，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所研究員鄭杰團(tuán)隊(duì)揭示了K63-polyUb介導(dǎo)的MDA5-MAVS抗病毒信號(hào)通路組裝程序與激活機(jī)制。相關(guān)研究成果發(fā)表于《免疫力》。
MDA5是細(xì)胞內(nèi)的異體RNA監(jiān)測(cè)蛋白，在自身免疫疾病中可識(shí)別內(nèi)源性alu RNA和未經(jīng)ADAR編輯過(guò)的、以及線粒體釋放出來(lái)的雙鏈RNA。泛素化是真核生物中一種重要的翻譯后修飾，泛素可以被同型泛素分子修飾并組裝成多聚泛素鏈，包括M1、K11、K27、K48及K63等不同連接的多聚泛素鏈。其中，K63連接的多聚泛素鏈（K63-polyUb）在調(diào)節(jié)RLRs信號(hào)通路中起著關(guān)鍵作用。
前期研究發(fā)現(xiàn)，短鏈K63-polyUb可以通過(guò)共價(jià)錨定和非共價(jià)錨定兩種方式有效地促使RIG-ICARDs的寡聚。然而K63-polyUb是如何調(diào)控MDA5 CARDs組裝以及招募、激活MAVS CARD的分子機(jī)制，仍是待解決的科學(xué)問(wèn)題。
在這項(xiàng)研究中，研究人員通過(guò)生物大分子氫氘交換質(zhì)譜和冷凍電鏡技術(shù)發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)鏈，非錨定K63-polyUb類似于一個(gè)“分子橋梁”，促進(jìn)了MDA5CARDs四聚體的組裝，使其形成一個(gè)激動(dòng)狀態(tài)的構(gòu)象來(lái)招募下游MAVSCARD，以進(jìn)一步促進(jìn)MAVSCARD的寡聚和激活。激活狀態(tài)下的MDA5可以結(jié)合并水解ATP，遠(yuǎn)程提升CARDs-K63-polyUb10的穩(wěn)定性以持續(xù)激活MAVS。
該研究彌補(bǔ)了MDA5通路激活與信號(hào)傳導(dǎo)研究的空白，進(jìn)一步揭示了長(zhǎng)鏈，非錨定K63-polyUb在細(xì)胞內(nèi)作為內(nèi)源性激動(dòng)劑的免疫學(xué)功能，為理解泛素分子多樣性在抗RNA病毒天然免疫信號(hào)傳導(dǎo)與調(diào)控中的作用提供了新的線索。
中科院上海藥物所博士后宋斌和美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院博士后陳運(yùn)為論文第一作者，鄭杰為論文通訊作者。（田瑞穎）
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2021.09.008
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