一旦停藥，病毒就會(huì)卷土重來(lái)。艾滋病藥物與人類免疫缺陷病毒（HIV）之間猶如警匪之戰(zhàn)——警察出動(dòng)，犯罪分子就會(huì)躲回“老窩”；一旦收兵，它們會(huì)立刻?hào)|山再起。要想一舉剿滅HIV病毒，必須摸清它的“老窩”，也就是病毒潛伏庫(kù)。

在12月17日發(fā)表于《細(xì)胞》的一項(xiàng)研究中，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院病原生物學(xué)研究所教授何玉先團(tuán)隊(duì)與中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所研究員薛婧團(tuán)隊(duì)合作，發(fā)現(xiàn)了艾滋病的強(qiáng)效治療和預(yù)防藥物，探尋了HIV病毒的“老窩”，初步揭示了病毒潛伏庫(kù)特征和免疫控制機(jī)制。

“停”不下來(lái)的藥

由于尚無(wú)有效的根治藥物和疫苗，艾滋病也被稱為“超級(jí)癌癥”“世紀(jì)殺手”。據(jù)世界衛(wèi)生組織消息，2020年全球約有3770萬(wàn)艾滋病毒感染者，68萬(wàn)人死于艾滋病病毒相關(guān)原因。中國(guó)疾控中心發(fā)布的《中國(guó)疾控中心周報(bào)》顯示，截至2020年底，我國(guó)共有105.3萬(wàn)人感染艾滋病病毒，累計(jì)報(bào)告死亡35.1萬(wàn)人。

研究新的艾滋病長(zhǎng)效治療和預(yù)防方法不僅是當(dāng)前重大的科學(xué)問(wèn)題，也是研究的難點(diǎn)，更是患者的迫切需求。

截至目前，高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（HAART）是治療HIV感染者和艾滋病患者的主要方法，也稱“雞尾酒”療法。該方法可以有效抑制HIV復(fù)制，并將病毒載量降至血液中檢測(cè)不到的水平。

雖然“雞尾酒”療法大大降低了HIV相關(guān)感染疾病的死亡率，但由于病毒潛伏庫(kù)的存在，一旦停藥，HIV會(huì)迅速反彈。在這場(chǎng)“戰(zhàn)斗”中，HIV病毒就像狡猾的犯罪分子，能夠整合到靶細(xì)胞的基因組中，并隨著靶細(xì)胞潛伏到身體的各個(gè)角落里，不顯山不露水。而作為警察的艾滋病藥物，一旦認(rèn)為局勢(shì)安全，收兵回營(yíng)，潛伏的HIV病毒就會(huì)被激活而繼續(xù)復(fù)制，實(shí)現(xiàn)反彈。

這就造成艾滋病患者一旦停止服藥就會(huì)復(fù)發(fā)。然而，長(zhǎng)期服藥，患者會(huì)面臨病毒變異耐藥和藥物毒性積累等問(wèn)題。因此，實(shí)現(xiàn)“停藥后穩(wěn)定的病毒控制”，即功能性治愈，是現(xiàn)階段艾滋病防治領(lǐng)域的理想目標(biāo)，而其中的關(guān)鍵就是探明穩(wěn)定病毒控制背后的病毒潛伏庫(kù)和免疫調(diào)節(jié)機(jī)制。

薛婧告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》，“如果我們能夠知道病毒潛伏庫(kù)的特征，找到病毒潛伏庫(kù)，就能為下一步精準(zhǔn)打擊HIV病毒奠定基礎(chǔ)。”

研究團(tuán)隊(duì)研發(fā)了一種具有極高抗HIV活性且長(zhǎng)效的脂肽病毒膜融合抑制劑LP-98，可作為有效的HIV治療和預(yù)防策略，并揭示了病毒潛伏庫(kù)和免疫控制機(jī)制。

膜融合抑制劑，也稱病毒進(jìn)入抑制劑，不同于其他在病毒感染細(xì)胞后才發(fā)揮作用的艾滋病藥物，它主要作用于病毒感染的早期階段，就像“拒敵人于國(guó)門之外”。“新設(shè)計(jì)的基于脂肽的膜融合抑制劑不但具有極高的病毒抑制活性，在體內(nèi)也具有長(zhǎng)效作用，更適合艾滋病高危人群的用藥習(xí)慣，提高依從性。”薛婧表示。

深入“毒巢”

研究人員在對(duì)21只感染病毒的恒河猴進(jìn)行治療后發(fā)現(xiàn)，低劑量單藥治療能夠有效抑制猴—人免疫缺陷嵌合病毒 （SHIV）復(fù)制，且維持長(zhǎng)期有效的治療效果。更重要的是，在對(duì)停藥后的感染猴進(jìn)行長(zhǎng)期的病毒核糖核酸（RNA）監(jiān)測(cè)后，研究人員發(fā)現(xiàn)了3種不同的停藥后狀態(tài)。20%左右的治療猴表現(xiàn)出最為理想的“停藥后穩(wěn)定的病毒控制”狀態(tài)，40%左右的治療猴呈停藥后穩(wěn)定的病毒反彈狀態(tài)，30%左右的治療猴呈停藥后病毒不穩(wěn)定反彈狀態(tài)。

接下來(lái)，他們進(jìn)一步探究了3組治療猴的病毒潛伏庫(kù)特征，發(fā)現(xiàn)病毒穩(wěn)定控制猴的病毒DNA以低水平“潛伏”于深部淋巴結(jié)，而停藥后病毒反彈猴的病毒DNA以較高水平“潛伏”在淺表淋巴結(jié)，這提示病毒DNA的潛伏庫(kù)部位和水平與停藥后是否反彈有密切關(guān)系。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，病毒穩(wěn)定控制猴的組織潛伏庫(kù)具有更少產(chǎn)生活病毒的能力，并且3組治療猴的病毒特異CD8+T細(xì)胞應(yīng)答存在差異，停藥后病毒穩(wěn)定控制猴的病毒特異性CD8+T反應(yīng)更強(qiáng)、多功能CD8+T應(yīng)答增加。

為進(jìn)一步探明停藥后實(shí)現(xiàn)病毒控制或部分控制的機(jī)制，他們將呈“停藥后穩(wěn)定的病毒控制”狀態(tài)和“停藥后病毒不穩(wěn)定反彈”狀態(tài)猴體內(nèi)的CD8+T細(xì)胞敲除后，發(fā)現(xiàn)病毒載量迅速反彈。“這意味著CD8+T細(xì)胞對(duì)停藥后病毒控制結(jié)局起到了關(guān)鍵作用，為后續(xù)功能性治愈藥物研發(fā)的靶標(biāo)選擇和評(píng)價(jià)帶來(lái)了新的思路與方法。”薛婧表示。

暴露前的預(yù)防

LP-98能用于艾滋病的預(yù)防保護(hù)嗎？研究人員對(duì)LP-98進(jìn)行了暴露前預(yù)防實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)LP-98暴露前預(yù)防用藥的有效保護(hù)期為1周，能有效阻斷SHIV和猴免疫缺陷病毒經(jīng)過(guò)直腸、陰道或靜脈途徑的感染，因此可以作為艾滋病暴露前預(yù)防的新策略。

實(shí)際上，何玉先團(tuán)隊(duì)對(duì)艾滋病藥物的研究已經(jīng)持續(xù)開(kāi)展了10多年，對(duì)GP41結(jié)構(gòu)與功能進(jìn)行了深入系統(tǒng)的研究，發(fā)現(xiàn)和定義了多個(gè)蛋白結(jié)構(gòu)特征。經(jīng)過(guò)反復(fù)篩選設(shè)計(jì)和無(wú)數(shù)次的失敗后，研究人員最終使LP-98的抗病毒活性提高到目前的皮摩爾水平，而此前還歷經(jīng)了LP-11、LP-19、LP-40、LP-46、LP-52、LP-80、LP-83等漸進(jìn)性優(yōu)化提高階段。

值得高興的是，他們研制的靶向病毒膜融合的艾滋病新藥“利普韋肽”作為國(guó)家1類新藥，目前已進(jìn)入臨床試驗(yàn)并取得重要進(jìn)展。

要想研究HIV的潛伏機(jī)制，必須構(gòu)建相應(yīng)的動(dòng)物模型，這也是該研究的一大難點(diǎn)。在薛婧看來(lái)，適用于潛伏機(jī)制研究的動(dòng)物模型需要精確模擬艾滋病感染、發(fā)病、藥物治療、病毒潛伏、停藥后復(fù)發(fā)等各階段。

為此，研究人員同步推進(jìn)了藥物的改良和動(dòng)物模型的優(yōu)化研究。動(dòng)物模型從最初的急性感染模型起步，不斷增加了慢性感染、治療藥物評(píng)價(jià)、長(zhǎng)效藥物控制、停藥后反彈等階段性特征，從而證明了LP-98是有效的HIV長(zhǎng)效控制藥物，而且能部分實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定病毒控制，也初步闡明了與停藥后控制相關(guān)的病毒潛伏庫(kù)特征及免疫機(jī)制。

何玉先表示，接下來(lái)，團(tuán)隊(duì)將致力于推動(dòng)LP-98的臨床試驗(yàn)，驗(yàn)證其臨床預(yù)防和治療效果，同時(shí)還將深入研究病毒潛伏與停藥控制的機(jī)制，為治療藥物提供新的靶點(diǎn)選擇。（田瑞穎）