心腦血管疾病是人類健康的頭號威脅，其根本病因是動脈粥樣硬化。血液中低密度脂蛋白膽固醇（LDL-c）水平過高顯著加速動脈粥樣硬化進展，降低血液中LDL-c含量是預防和治療心腦血管疾病的重要手段。肝臟中低密度脂蛋白受體（LDLR）是清除血液中LDL-c的關鍵蛋白分子，是多個降脂藥物的直接或間接靶點，如PCSK9抑制劑和他汀類藥物均是通過升高肝臟LDLR水平來達到降低血液膽固醇的目的。
近日，武漢大學生命科學學院羅婕副教授和宋保亮教授在《循環》（Circulation）（IF=30）雜志發表研究論文，發現凝血因子prekallikrein（PK，KLKB1基因編碼）結合LDLR，促進LDLR溶酶體途徑降解，抑制PK可以顯著提高動物肝臟中LDLR蛋白水平，降低血液中LDL-c水平，減緩動脈粥樣硬化進展。該成果為治療和預防心腦血管疾病提供了新的靶點。
科研人員利用LDLR作為誘餌蛋白從去脂血清中捕獲與LDLR相互作用的蛋白質，質譜鑒定出PK蛋白。免疫共沉淀實驗證實PK同LDLR相互作用，同時PK過表達誘導LDLR通過溶酶體途徑降解,抑制PK的表達顯著升高細胞表面的LDLR蛋白水平。PK主要在肝臟表達然后分泌到血液循環系統。研究人員收集了一批志愿者的血液樣品，發現PK蛋白同LDL-c呈現顯著的正相關關系。這表明PK蛋白通過影響LDLR穩定性來調節血液膽固醇水平，很可能成為一個新的降血液膽固醇的靶點。
PK蛋白促進LDLR溶酶體途徑降解。羅婕供圖
倉鼠血脂代謝與人類更相近。研究人員采用倉鼠作為血脂研究模型，發現PK缺失的倉鼠肝臟中LDLR蛋白水平顯著升高，血液膽固醇水平極大程度降低。研究人員在PK缺失的LDLR雜合敲除的小鼠中，也同樣檢測到肝臟LDLR水平升高，血液膽固醇水平下降。這證明了PK確實可以在多種動物水平通過LDLR蛋白水平來調節血液膽固醇含量。
研究人員發現PK缺失的倉鼠接受PCSK9抗體治療可以進一步升高肝臟LDLR蛋白水平，并降低血液膽固醇含量，表明抑制PCSK9和PK在降低血液膽固醇方面具有疊加效應。
總得來說，研究人員發現凝血因子PK可以結合LDLR，促進LDLR溶酶體途徑降解。抑制PK可以穩定肝臟的LDLR達到降低血液膽固醇的目的，減少動脈粥樣硬化斑塊的形成。該研究發現PK有可能成為一個新的心腦血管疾病治療靶點。
武漢大學高等研究院王金凱博士為論文第一作者，武漢大學羅婕副教授和宋保亮教授為論文共同通訊作者。該項工作得到了國家自然科學基金委、國家科技部和騰訊基金“科學探索獎”的資助。（張晴丹）
相關論文信息：https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056491
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