獻血量日益增長，但供不應求。目前紅細胞和其他血液制品主要來源于志愿者外周血捐獻，供者不足、感染風險、稀有血型缺乏等仍是輸血難題。早期研究通過優化體外誘導方法和培養體系將人CD34+造血干/祖細胞分化為成熟紅細胞。然而，由于造血干細胞及紅系祖細胞體外擴增能力有限，導致獲得的紅細胞數量不足，無法滿足臨床需求。體外誘導多能干細胞定向分化為紅細胞是解決上述問題的另一重要途徑，但近年來研究逐漸發現多能干細胞分化來源的紅系祖細胞脫核效率較低，難以產生足夠的成熟紅細胞。因此，如何通過體外培養獲得大量功能性的紅細胞，是該領域面臨的挑戰。
近日，中國科學技術大學生命科學與醫學部教授程臨釗帶領的課題組與合作團隊，在Molecular Therapy上發表了題為BMI1 enables extensive expansion of functional erythroblasts from human peripheral blood mononuclear cells的研究論文。該研究建立了從人外周血單個核細胞大量擴增紅系祖細胞并高效誘導分化為成熟紅細胞的實驗體系，并利用小鼠輸血模型驗證了該體系所產生紅細胞的功能。該工作首次發現外源表達BMI1基因可以促使紅系祖細胞體外擴增高達1012倍，同時保留了進一步分化成熟生成功能性紅細胞的潛力，為解決紅細胞緊缺這一難題提供了新思路。
為了解決紅系祖細胞體外擴增能力有限這一問題，該研究從健康供者外周血單個核細胞富集CD235a+紅系祖細胞，通過對體外擴增不同天數的細胞進行詳細分析，發現紅系祖細胞無法長時間維持自我更新的狀態，并迅速向終末分化，隨即發生凋亡。高通量測序結果顯示隨著紅系祖細胞體外培養的分化成熟，BMI1基因表達迅速下調，推測BMI1在紅系祖細胞體外擴增與自我更新中起重要作用。研究組通過基因敲降和回補兩方面對BMI1的功能進行了探索，結果證實BMI1對紅系祖細胞的體外擴增和脫核成熟至關重要。研究還發現，外源過表達BMI1可以讓紅系祖細胞維持自我更新的能力，在培養體系中不斷擴增，2個月可以擴增高達1012（一萬億）倍。此外，研究組還研究了鐮刀型貧血癥患者來源的紅系祖細胞，發現BMI1具有同樣的功效。大量擴增后的紅系祖細胞仍保留了脫核成熟的潛能，效率高達50%（與未擴增的原代祖細胞一致）。研究人員將誘導脫核后的成熟紅細胞通過尾靜脈注射進入輸血模型小鼠體內，發現培養來源的人紅細胞具有與正常外周血來源紅細胞一樣的體內循環功能。該課題組證實體外擴增的紅系祖細胞可被進一步基因工程化修飾（過表達或敲除）來滿足更好更廣泛的精準醫療。
該研究首次建立了人外周血來源的紅系祖細胞體外大量擴增和高效脫核的培養體系，有望解決紅細胞緊缺的難題。程臨釗、復旦大學附屬華山醫院教授陳彤和美國埃默里大學教授JohnR.Roback為論文的共同通訊作者，中國科大特任副研究員劉森泉、華山醫院醫生吳夢瑤為論文的共同第一作者。研究工作得到中國科大的資助。
中國科大體等在外生產紅細胞研究中取得進展
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