近日，柳葉刀子刊EClinicalMedicine刊發(fā)了一項(xiàng)中國學(xué)者關(guān)于胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）/胰高血糖素受體（GCGR）雙激動劑IBI362在中國超重或肥胖受試者中的隨機(jī)、安慰劑對照、多次給藥劑量遞增Ib期臨床研究。

研究結(jié)果顯示，IBI362在超重或肥胖的中國受試者中耐受性良好，具有顯著的減重作用和代謝特征的綜合獲益。北京大學(xué)人民醫(yī)院教授紀(jì)立農(nóng)和河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院教授姜宏衛(wèi)為共同第一作者，紀(jì)立農(nóng)為通訊作者。

減重需求呼喚創(chuàng)新藥

中國是全球肥胖人口最多的國家，且呈現(xiàn)逐漸上升趨勢。肥胖可以導(dǎo)致一系列并發(fā)癥或者相關(guān)疾病，進(jìn)而影響預(yù)期壽命或者導(dǎo)致生活質(zhì)量下降。在較為嚴(yán)重的肥胖患者中，心血管疾病、糖尿病和某些腫瘤的發(fā)生率及死亡率明顯上升。

“肥胖癥是需要長期治療的慢性疾病，目前缺乏長期有效且安全的治療手段。”姜宏衛(wèi)指出，生活方式干預(yù)是超重或肥胖者的首選和基礎(chǔ)治療手段，但是仍有相當(dāng)一部分患者由于種種原因不能達(dá)到期望的減重目標(biāo)，需用藥物輔助減重。

而傳統(tǒng)減肥藥減重效果有限，且存在一定的安全問題。

IBI362是信達(dá)生物制藥與禮來制藥共同推進(jìn)的一款胃泌酸調(diào)節(jié)素創(chuàng)新化合物（OXM3），是具有同類最優(yōu)潛力的胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和胰高血糖素受體雙重激動劑分子。作為一種與哺乳動物胃泌酸調(diào)節(jié)素類似的長效合成肽，IBI362利用脂肪酰基側(cè)鏈延長作用時間，允許每周給藥一次。

研究發(fā)現(xiàn)，IBI362的作用被認(rèn)為是通過胰高血糖素樣肽-1受體(GLP-1R)和胰高血糖素受體(GCGR)的結(jié)合和激活介導(dǎo)的，與OXM具有相似作用機(jī)制，因此預(yù)計(jì)其可以改善葡萄糖耐量并減輕體重。

除了GLP-1R激動劑具有的促進(jìn)胰島素分泌、降低血糖和減輕體重等作用，IBI362還可能通過GCGR的激活具有增加能量消耗和改善肝臟脂肪代謝等效應(yīng)。

能帶來多重獲益

“此項(xiàng)研究就是為了評估IBI362在中國超重或肥胖成人中的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)特征和療效。”紀(jì)立農(nóng)表示，這是首個在中國人群中評估周制劑GLP-1R/GCGR雙激動劑安全性與療效的臨床研究。

據(jù)研究人員介紹，此次研究從6家研究中心入組超重（體重指數(shù)[BMI]≥24 kg/m2）并伴有食欲亢進(jìn)和/或至少一種并發(fā)癥，或肥胖（BMI≥28 kg/m2）成人受試者共36位，并分為3個隊(duì)列。研究時間跨度從2020年6月15日至2021年1月15日。

合格的受試者分別在3個劑量遞增隊(duì)列中按2：1隨機(jī)接受每周一次皮下注射IBI362或安慰劑治療12周，并額外進(jìn)行8周安全性隨訪。具體的劑量遞增方案為：3.0 mg隊(duì)列（第1~4周1 mg、第5~8周2 mg、第9~12周3 mg）；4.5 mg隊(duì)列（第1~4周1.5 mg、第5~8周3 mg、第9~12周4.5 mg）；6.0 mg隊(duì)列（第1~4周2 mg、第5~8周4 mg、第9~12周6 mg）。

研究的首要終點(diǎn)是IBI362的安全性和耐受性，次要終點(diǎn)包括藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)以及體重、腰圍、BMI、血壓和血脂水平較基線的變化。

“整個研究過程中，每個隊(duì)列中受試者、研究者和負(fù)責(zé)治療和評估受試者的研究中心人員對治療分配保持盲態(tài)。”姜宏衛(wèi)表示，無受試者因安全性原因終止治療，未報(bào)告嚴(yán)重不良事件。其中，胃腸道不良事件和食欲減退是最常見的不良事件，且大多為輕度。

結(jié)果顯示，除了顯著的減重療效外，IBI362還能帶來血壓、血脂、肝酶和血尿酸等多重代謝特征獲益。

仍需深入研究

“這是中國代謝領(lǐng)域第一個在柳葉刀系列期刊發(fā)表的創(chuàng)新藥物I期臨床研究，既肯定了研究設(shè)計(jì)的科學(xué)性與創(chuàng)新性，更體現(xiàn)了中國內(nèi)分泌代謝領(lǐng)域研究者在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和早期臨床開發(fā)的能力已經(jīng)達(dá)到了國際水平，是我國代謝病領(lǐng)域創(chuàng)新藥開發(fā)的又一個里程碑。”紀(jì)立農(nóng)表示，在I期臨床研究中，IBI362展現(xiàn)出了良好的安全性、超出預(yù)期的療效，包括減重效果以及多重代謝特征獲益，體現(xiàn)了IBI362作為新一代GLP-1藥物的優(yōu)勢和潛力。

更令人驚喜的是，研究進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，IBI362能顯著減低肥胖受試者的血尿酸水平，這是全球首個在早期臨床研究中觀察到血尿酸水平顯著降低的GLP-1R激動劑藥物。

信達(dá)生物制藥集團(tuán)醫(yī)學(xué)科學(xué)與戰(zhàn)略特病部執(zhí)行總監(jiān)錢鐳期望，通過努力和扎實(shí)的臨床研究和科學(xué)的開發(fā)，積極地推動這一創(chuàng)新性分子早日上市，力爭早日為肥胖癥患者帶來更好的治療選擇。

“希望IBI362作為多靶點(diǎn)創(chuàng)新藥物在后續(xù)的超重/肥胖受試者中的II期臨床研究中展現(xiàn)出更加令人驚喜的結(jié)果。”紀(jì)立農(nóng)說。(張思瑋)

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2021.101088