在這個胰腺腫瘤中，T細胞（粉紅色）已經浸潤腫瘤細胞（綠）。圖片來源：麻省理工學院/William Freed-Pastor
胰腺癌是美國第三大致命癌癥，每年約有6萬美國人罹患此病。確診后，只有不到10%的患者能存活5年，甚至侵襲性最強類型的患者5年生存率僅為1%。其中，胰腺導管腺癌是胰腺癌中最常見的類型，也是各類實體瘤中最為兇險的癌癥之一，有“癌癥之王”之稱。
長期以來，研究人員一直在尋找減緩或阻止胰腺癌生長和擴散的方法，但化療、免疫療法等均效果有限。目前轉移性胰腺癌的標準治療為化療組合，但客觀緩解率只有23%。不過，8月以來陸續刊登的幾篇論文，或許有望突破胰腺癌治療困局。
組合用藥有了新希望
胰腺導管腺癌因其腫瘤異質性、高度的結締組織成形性和免疫抑制性腫瘤微環境，對目前的治療具有極強的耐藥性。
實際上，人體的免疫系統含有T細胞，它們可以識別并摧毀表達癌蛋白的細胞，但大多數腫瘤會產生一種高度免疫抑制的環境，使這些T細胞失效，從而幫助腫瘤存活。
免疫檢查點療法的工作原理就是去除這些“剎車”，使T細胞恢復活力。有一類免疫治療藥物已經在治療多種癌癥方面取得了成功，它針對的是PD-L1（一種關閉T細胞的癌癥相關蛋白）和PD-1（一種PD-L1結合的T細胞蛋白）之間的相互作用。但免疫檢查點療法在胰腺癌治療領域遭遇了失敗。
一些研究人員假設，失敗原因可能是胰腺腫瘤不表達那么多的癌蛋白，即新抗原。這將減少T細胞的攻擊目標，因此即使T細胞受到檢查點抑制劑的刺激，它們也無法識別和摧毀腫瘤細胞。
美國哈佛醫學院教授盧坤平、周小珍等人將重點放在了脯氨酸異構酶Pin1上。Pin1通過影響其他蛋白的結構和磷酸化，調節很多與細胞周期有關的重要蛋白，其信號傳導的失調對多種癌癥以及阿爾茨海默病的發展產生影響。
研究人員發現，Pin1在胰腺導管腺癌患者的癌細胞和癌癥相關成纖維細胞中都有過量表達，并且Pin1高表達與患者的不良生存率相關。在多種胰腺癌模型小鼠中，研究人員使用臨床上已開發的Pin1抑制劑，與免疫療法PD-1抑制劑、化療藥物吉西他濱協同作用，結果顯示可以消除或持續緩解小鼠體內的腫瘤。8月12日，相關論文刊登于《細胞》。
研究人員表示，在引入兩種致癌基因Kras和p53突變的胰腺癌小鼠模型中，如果僅用吉西他濱和PD-1抑制劑治療，大部分小鼠在3個月內死亡。然而，加入Pin1抑制劑后顯著提高了生存率，70%的小鼠在治療后至少存活6個月，并且體內的腫瘤消失了。
原因可能是，靶向Pin1可以同時阻斷多條癌癥信號通路，并且通過作用于癌癥相關成纖維細胞，解除腫瘤微環境的免疫抑制性。此外，靶向Pin1還可以誘導癌細胞多表達PD-1配體PD-L1，以及細胞攝取吉西他濱的轉運蛋白ENT1，讓癌細胞更容易被消滅。
另一種針對胰腺癌耐藥性的組合用藥方案也取得了不錯的結果。
免責聲明：市場有風險，選擇需謹慎！此文僅供參考，不作買賣依據。
