《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）作為宇宙第一醫(yī)學(xué)期刊，它每周會(huì)全文翻譯一篇專著。在其小程序《NEJM醫(yī)學(xué)前沿》，大家可以點(diǎn)擊查看學(xué)習(xí)翻譯全文。

NEJM雜志論文的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，篇篇堪稱典范，我想很多人想學(xué)習(xí)，但是英文全文晦澀難懂。但中文譯稿就不同了，對(duì)于想學(xué)習(xí)那些文章研究設(shè)計(jì) 與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，又苦于英文理解的朋友來說，簡(jiǎn)直不能再好的福利！

但統(tǒng)計(jì)學(xué)還是不好理解（哪怕是中文），所以我想來一個(gè)沉浸式學(xué)習(xí)的模式：論文全文閱讀+統(tǒng)計(jì)學(xué)解讀。

(資料圖)

本周文章解讀

2018年3月8日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表了一篇題為“ Quintupling Inhaled Glucocorticoids to Prevent Childhood Asthma Exacerbations”的臨床研究論文，報(bào)道了 增加 吸入型糖皮質(zhì)激素劑量能否 用于 預(yù)防兒童哮喘發(fā)作 即使哮喘患者常規(guī)使用吸入型糖皮質(zhì)激素等哮喘控制療法，仍常出現(xiàn)哮喘發(fā)作。在哮喘失控的早期體征出現(xiàn)時(shí)，臨床醫(yī)師通常會(huì)增加吸入型糖皮質(zhì)激素的劑量。然而這種策略用于兒童安全性和療效的數(shù)據(jù)有限。 要沉浸式學(xué)習(xí)本篇文章，建議諸位首先點(diǎn)擊下方鏈接學(xué)習(xí)，也可以點(diǎn)擊文末“閱讀原文”進(jìn)行學(xué)習(xí)，全文都是中文版， 請(qǐng)先看中文全文！本文原文可以點(diǎn)擊文末“閱讀原文”進(jìn)行學(xué)習(xí)。請(qǐng)大家不妨忽略學(xué)科內(nèi)容，聚焦于研究設(shè)計(jì)與統(tǒng)計(jì)方法。

摘要與主要結(jié)果

一、摘要背景 即使哮喘患者常規(guī)使用吸入型糖皮質(zhì)激素等哮喘控制療法，仍常出現(xiàn)哮喘發(fā)作。在哮喘失控的早期體征出現(xiàn)時(shí)，臨床醫(yī)師通常會(huì)增加吸入型糖皮質(zhì)激素的劑量。然而這種策略用于兒童安全性和療效的數(shù)據(jù)有限。 方法 我們研究了254名5～11歲的兒童，他們患輕至中度持續(xù)性哮喘，在過去一年中至少出現(xiàn)過1次使用全身性糖皮質(zhì)激素治療的哮喘發(fā)作。兒童接受維持劑量的小劑量吸入型糖皮質(zhì)激素（劑量為44 μg/吸的丙酸氟替卡松，每次2吸，每日2次）治療48周之后，對(duì)他們隨機(jī)分組，在哮喘失控的早期體征（“黃色區(qū)域”）出現(xiàn)時(shí)分別繼續(xù)使用相同劑量（小劑量組）或使用5倍劑量（大劑量組，劑量為220 μg/吸的氟替卡松，每次2吸，每日2次）治療7日。以雙盲方式進(jìn)行治療。主要結(jié)局是使用全身性糖皮質(zhì)激素治療的重度哮喘發(fā)作率。 結(jié)果 使用全身性糖皮質(zhì)激素治療的重度哮喘發(fā)作率無顯著組間差異（大劑量組為0.48次發(fā)作/年，小劑量組為0.37次發(fā)作/年；相對(duì)比例，1.3；95%置信區(qū)間[CI]，0.8～2.1；P=0.30）。至首次發(fā)作時(shí)間、治療失敗率、癥狀評(píng)分和黃色區(qū)域發(fā)作期間沙丁胺醇的使用均無顯著組間差異。大劑量組比小劑量組的總糖皮質(zhì)激素暴露高出16%。大劑量組與小劑量組之間線性生長(zhǎng)的差值為－0.23 cm/年（P=0.06）。 結(jié)論 在患輕至中度持續(xù)性哮喘、每日使用吸入型糖皮質(zhì)激素治療的兒童中，在哮喘失控的早期體征出現(xiàn)時(shí)使用5倍劑量的糖皮質(zhì)激素治療，并未降低重度哮喘發(fā)作率，也未改善其他的哮喘結(jié)局，而且可能與線性生長(zhǎng)減少有關(guān)聯(lián)（由美國(guó)國(guó)立心肺血液研究所 [National Heart, Lung, and Blood Institute]資助；STICS研究在ClinicalTrials.gov注冊(cè)號(hào)為NCT02066129）。 二、研究結(jié)果1. 基線特征2014年8月至2016年3月，我們納入了444名兒童，其中190名在導(dǎo)入期被排除，最常見的原因是依從性不足。共有254名參與者進(jìn)行了隨機(jī)分組，每個(gè)治療組分配127名參與者（圖1）。表1中列出了患者特征。共有44名參與者提前退出試驗(yàn)，另有18名參與者由于治療失敗被研究人員退出試驗(yàn)。共有192名參與者完成末次試驗(yàn)訪視，其中包括大劑量組的94名參與者和小劑量組的98名參與者。 2.主要終點(diǎn)

大劑量組有38人、小劑量組有30人至少出現(xiàn)1次使用全身性糖皮質(zhì)激素治療的重度哮喘發(fā)作。兩組的發(fā)作率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。大劑量組參與者的發(fā)作率為0.48次發(fā)作/年（95% CI，0.33～0.70），小劑量組參與者的發(fā)作率為0.37次發(fā)作/年（95% CI，0.25～0.55）（RR=1.3；95% CI，0.8～2.1；P=0.30）（表2）。

設(shè)計(jì)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

一、研究設(shè)計(jì)P：納入了醫(yī)師確診為哮喘的5～11歲兒童，他們?cè)谶^去一年中至少出現(xiàn)過1次使用全身性糖皮質(zhì)激素治療的哮喘發(fā)作 R:1∶1的比例隨機(jī)分配參與者接受設(shè)盲治療 I:在哮喘失控的早期體征出現(xiàn)時(shí)分別接受大劑量（氟替卡松，220 μg/吸，每次2吸，每日2次）治療7日 C:在哮喘失控的早期體征出現(xiàn)時(shí)分別接受小劑量治療7日 O：主要終點(diǎn)：在設(shè)盲治療期內(nèi)使用全身性糖皮質(zhì)激素治療的重度哮喘發(fā)作率。 次要終點(diǎn)：至首次哮喘發(fā)作的時(shí)間、治療失敗（定義為6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)2次哮喘發(fā)作、一年內(nèi)出現(xiàn)3次哮喘發(fā)作或者出現(xiàn)6次接受治療的黃色區(qū)域發(fā)作）、黃色發(fā)作期間癥狀評(píng)分的曲線下面積（根據(jù)電子日志中的每日記錄進(jìn)行評(píng)估）、黃色發(fā)作期間沙丁胺醇的使用、因哮喘造成的計(jì)劃外急診科就診或緊急治療訪視、因哮喘造成的住院、總糖皮質(zhì)激素暴露（吸入型糖皮質(zhì)激素加全身性糖皮質(zhì)激素）和線性生長(zhǎng) 探索性結(jié)局：呼氣流量峰值和哮喘控制日數(shù)，哮喘控制日定義為無癥狀、未使用挽救用藥物，且無計(jì)劃外治療訪視的完整日歷日 S：隨機(jī)、雙盲、平行分組試驗(yàn) 二、統(tǒng)計(jì)方法1. 對(duì)于主要結(jié)局重度哮喘發(fā)作率的分析，使用了 廣義線性模型，按照 負(fù)二項(xiàng)分布和 log-link函數(shù)的方式開展2.主要的 意向性治療分析比較了每種治療策略的總體療效，而不論是否實(shí)際出現(xiàn)了黃色發(fā)作期 3.對(duì)次要結(jié)局采用 對(duì)數(shù)線性模型分析離散結(jié)局 4.用 Kaplan-Meier曲線概括了事件發(fā)生時(shí)間分析的結(jié)局，用 時(shí)序檢驗(yàn)對(duì)治療進(jìn)行比較

5.重復(fù)測(cè)量資料使用以參與者為隨機(jī)效應(yīng)、以治療為固定效應(yīng)的線性混合效應(yīng)模型。對(duì)呈偏態(tài)分布的連續(xù)結(jié)局進(jìn)行轉(zhuǎn)換

6.探索性結(jié)局做多重檢驗(yàn)校正，而預(yù)設(shè)的主要和次要結(jié)局不做多重檢驗(yàn)校正。

7.所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P值小于0.05表明有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。所有分析均使用SAS軟件9.4版（SAS Institute）完成。

8.本研究選擇的目標(biāo)樣本量為250名兒童（每個(gè)治療組125名），這樣如果雙側(cè)Ⅰ型錯(cuò)誤率為0.05，那么檢測(cè)出活性藥治療后哮喘發(fā)作率與對(duì)照治療后哮喘發(fā)作率之比為0.6的統(tǒng)計(jì)學(xué)功效至少為90%。預(yù)設(shè)中期可行性分析顯示，發(fā)作率低于預(yù)期，預(yù)期檢測(cè)出相同效應(yīng)值的統(tǒng)計(jì)學(xué)功效約為80%。對(duì)延長(zhǎng)試驗(yàn)時(shí)間或增加樣本量這兩種選項(xiàng)進(jìn)行了討論。然而數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會(huì)與哮喘網(wǎng)指導(dǎo)委員會(huì)認(rèn)為80%的預(yù)期功效可以接受，可以繼續(xù)按照原來設(shè)計(jì)的方案完成試驗(yàn)。