8月14日，我國自主研發(fā)和生產(chǎn)的曲妥珠單抗注射液正式獲國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市。在不久前的7月，該藥已獲得歐盟委員會（EC）批準(zhǔn)在歐盟上市，成為首個登陸歐洲市場的“中國籍”單抗生物類似藥。

　　自此，首個國產(chǎn)曲妥珠單抗將開始同步服務(wù)國內(nèi)外“兩個市場”，這也標(biāo)志著我國高質(zhì)量的生物類似藥登上了世界舞臺！

　　那么曲妥珠單抗為何物？生物類似藥又是什么呢？

　　曲妥珠單抗：乳腺癌的救命藥

　　首個國產(chǎn)單抗生物類似藥曲妥珠單抗的原研藥早在2015年就進(jìn)入了《世界衛(wèi)生組織基本藥物標(biāo)準(zhǔn)清單》，被很多國家定為一線抗癌藥物。該藥有什么特別之處呢？讓我們一起來看看。

　　適應(yīng)病癥

　　曲妥珠單抗對于治療早期乳腺癌和部分晚期乳腺癌非常有效，被稱為乳腺癌的“救命藥”。大量臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，它還對胃癌、卵巢癌、肺癌以及其他腫瘤都有一定的治療效果，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)。

　　乳腺癌在我國女性惡性腫瘤中的發(fā)病率和死亡率分別居第1位和第5位，HER2突變陽性率大約為20%。此外，我國每年胃癌新發(fā)病例近70萬例，胃癌HER2陽性率在12%以上。以曲妥珠單抗為代表的anti-HER2療法有著巨大的臨床需求。國產(chǎn)注射用曲妥珠單抗生物類似藥獲得了原研藥在我國獲批的所有適應(yīng)證，即HER2陽性的早期乳腺癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌及轉(zhuǎn)移性胃癌。

　　制備方法

　　曲妥珠單抗是將人的IgG的穩(wěn)定區(qū)（95%）和針對HER-2受體胞外區(qū)的鼠源單克隆抗體的抗原決定簇（5%）嵌合在一起的人源化單克隆抗體，是第一個被批準(zhǔn)的抗HER-2靶點藥物，作用靶點是HER-2基因調(diào)控的細(xì)胞表面p185糖蛋白。

　　它是用過度表達(dá)的HER2 NIH/3T3細(xì)胞免疫Balb/c小鼠，利用雜交瘤技術(shù)獲得抗體，通過對抗體進(jìn)行人源化改造，即將鼠單抗的互補決定區(qū)（CDR）基因移植到人抗體的骨架區(qū)（FR）并克隆到載體，再將攜帶人源化的抗HER2抗體基因的載體轉(zhuǎn)染進(jìn)哺乳動物細(xì)胞（如CHO）培養(yǎng)表達(dá)、純化而成。

　　作用機(jī)制

　　曲妥珠單抗通過與細(xì)胞表面的HER2受體特異性結(jié)合，一是影響細(xì)胞生長信號的傳遞，促進(jìn)HER2受體蛋白的內(nèi)在化降解；二是通過抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（ADCC）聚集免疫細(xì)胞攻擊并殺死腫瘤細(xì)胞；另外，它還可以下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子和其他血管生長因子活性，影響細(xì)胞生長。

　　生物類似藥為何難以“復(fù)制”？

　　生物類似藥，也稱為生物仿制藥，是與已批準(zhǔn)的生物原研藥相似的一種生物藥（包括疫苗、血液及血液成分、體細(xì)胞、基因治療、組織和重組治療性蛋白等）。2015年國家藥品管理部門發(fā)布的《生物類似藥研發(fā)與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中明確指出：生物類似藥是指在質(zhì)量、安全性和有效性方面與已獲準(zhǔn)注冊的參照藥具有相似性的治療用生物制品。

　　生物類似藥與生物藥一樣，是采用人類基因片段，依靠細(xì)菌或動物細(xì)胞生物合成，通過提取純化制備而成。生物類似藥與化學(xué)仿制藥有很大的區(qū)別，化學(xué)仿制藥可以百分之百地復(fù)制原研藥，但生物類似藥無法百分百復(fù)制，這與生物藥的大分子性、結(jié)構(gòu)復(fù)雜性以及生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性相關(guān)。

　　下面我們就以生物制劑-單抗為例，說明生物類似藥的特點：

　　1. 分子量大。與小分子化藥相比，生物制劑分子量是其100~1000倍。

　　2. 結(jié)構(gòu)復(fù)雜。化藥的結(jié)構(gòu)單一，而生物制劑屬于蛋白質(zhì)，具有非常復(fù)雜的多級結(jié)構(gòu)。

　　3. 理化復(fù)雜。單抗作為復(fù)雜的多聚體蛋白，具有更為復(fù)雜的理化性質(zhì)。

　　4. 異質(zhì)性大。單抗是較為復(fù)雜的生物制劑。不同區(qū)域具有不同作用，且任何修飾改變都可能形成多種蛋白變異體。

　　5. 外部條件復(fù)雜。除了內(nèi)在的復(fù)雜性使得單抗生物類似藥的“復(fù)制”可能性幾乎為零，其生產(chǎn)過程同樣充滿挑戰(zhàn)。可以說，從DNA載體或細(xì)胞株的選擇到細(xì)胞培養(yǎng)條件的摸索，從產(chǎn)品的純化、生產(chǎn)到包裝、運輸、儲存等環(huán)節(jié)的控制，任何微小的差別都可能對生物類似藥的有效性和安全性產(chǎn)生巨大影響。

　　我國生物類似藥前景可期

　　據(jù)統(tǒng)計，自 2018 年以來，我國先后有近20個國產(chǎn)生物類似藥遞交上市申請。2019 年 2 月，首個國產(chǎn)生物類似藥—利妥昔單抗注射液獲批上市后，國內(nèi)生物類似藥研發(fā)熱火朝天，進(jìn)入密集獲批階段。目前，已有 6 款以原研為參照藥、按照生物類似藥途徑研發(fā)和申報生產(chǎn)的產(chǎn)品獲批。

　　近年來我國生物類似藥研發(fā)速度加快的主要原因包括：

　　1. 生物類似藥專利到期。根據(jù)目前的醫(yī)藥政策，國家積極倡導(dǎo)仿制藥的研發(fā)，尤其對即將或者已經(jīng)到期的專利藥、進(jìn)口藥，審批也會優(yōu)先。

　　2. 市場對生物藥的需求大。我國生物類似藥規(guī)模雖小，但市場需求巨大。在保證生物藥治療、安全、有效性的前提下，加大生物類似藥的開發(fā)，不但可以降低生物藥的價格，更能滿足大眾用藥需求。

　　3. 新藥開發(fā)成本日益升高。生物類似藥雖然研發(fā)門檻高，工藝復(fù)雜，但相比新藥研發(fā)成本要低，這也是促使生物類似藥研發(fā)“扎推”的一個重要因素。

　　隨著科學(xué)技術(shù)尤其是生物技術(shù)的發(fā)展，生物技術(shù)藥在一些臨床治療領(lǐng)域顯示出其他藥物無法替代的作用。隨著大批原研生物藥專利相繼到期，生物類似藥迎來重要的發(fā)展機(jī)遇。相信在我國科研人員的努力下，在國家相關(guān)政策的支持與鼓勵下，我國生物類似藥將有突飛猛進(jìn)的發(fā)展。

　　作者：藥葫蘆娃醫(yī)藥生物技術(shù)科普組

　　中國藥學(xué)會科技開發(fā)中心、光明網(wǎng)科普事業(yè)部聯(lián)合發(fā)布