近日，中國科學院合肥物質(zhì)科學研究院健康與醫(yī)學技術(shù)研究所研究員劉青松、劉靜帶領(lǐng)的藥學團隊，開發(fā)出針對B細胞性非霍奇金淋巴瘤的新一代高選擇性、高活性BTK激酶抑制劑CHMFL-BTK-85。這是繼CHMFL-BTK-01和CHMFL-BTK-11后，該團隊在BTK激酶抑制劑研究中取得的又一進展。相關(guān)研究成果在線發(fā)表在Signal Transduction and Targeted Therapy上。
B細胞性非霍奇金淋巴瘤是常見的惡性癌癥，發(fā)病率隨年齡增加，且病人生存率較低。布魯頓酪氨酸激酶（Bruton"s tyrosine kinase，BTK）是非受體酪氨酸激酶，研究表明BTK激酶的過度表達和活化是引起這類癌癥的主要致病因素之一。因此，開發(fā)高選擇性的BTK激酶抑制劑具有重要的臨床價值。
前期研究中，研究團隊通過藥物設(shè)計及高通量篩選的方法，開發(fā)出一系列具有自主知識產(chǎn)權(quán)的BTK激酶抑制劑，包括CHMFL-BTK-01和CHMFL-BTK-11，但以上小分子的成藥性不足。因此，為進一步提高其活性、選擇性及成藥性，研究團隊繼續(xù)通過基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計方法，研發(fā)出具有良好成藥性的小分子抑制劑CHMFL-BTK-85。蛋白及細胞層次上的研究表明，CHMFL-BTK-85能夠在BTK與EGFR、ITK、JAK3、HER2等激酶間取得選擇性。與已上市的BTK抑制劑依魯替尼相比，其能夠顯著降低對免疫細胞介導的ADCC的抑制作用。在連續(xù)給藥14天的小鼠毒理實驗中，CHMFL-BTK-85在800mg/kg/day的劑量下未發(fā)現(xiàn)明顯毒性。這些實驗結(jié)果進一步驗證選擇性的BTK抑制劑在臨床應(yīng)用上可能具有更高的安全性。在動物體內(nèi)藥效評價方面，CHMFL-BTK-85在100mg/kg/day的劑量下能夠顯著地抑制TMD8細胞構(gòu)建的小鼠皮下移植瘤的生長，抑瘤率（TGI）達到96%，其在REC-1細胞構(gòu)建的小鼠原位瘤模型上能夠顯著延長動物的生存時間。
目前，研究團隊正在對CHMFL-BTK-85進一步開展臨床前成藥性評價，以期迅速推動該藥物進入產(chǎn)業(yè)化開發(fā)階段。研究工作得到“重大新藥創(chuàng)制”國家科技重大專項、國家自然科學基金、中國博士后基金特別資助項目、中科院前沿科學重點研究計劃等的支持。
CHMFL-BTK-85的體內(nèi)抗腫瘤藥效學研究
免責聲明：市場有風險，選擇需謹慎！此文僅供參考，不作買賣依據(jù)。
