生命的本質是一種特殊語言，和中文英文沒什么兩樣。這意味著我們可以像編輯文本一樣地修改生命。但遺憾的是，我們對它的理解還很初級。

這是個基因的時代。你一定對“基因改良”、“基因療法”這些字眼很熟悉，也可能聽過被稱為“基因魔剪”的革命性技術CRISPR-Cas9。憑借“傻瓜式”的簡單操作和高效的工作效率，CRISPR-Cas9技術令基因編輯推廣和商業運作迅速發展。商業價值逐年激增，諾獎呼聲始終高漲。有人為它的發明專利爭奪至今，有人急于用它來創造新型人類。

2020年10月7日，諾貝爾化學獎頒給法國生物化學家Emmanuelle Charpentier和美國生物學家Jennifer Doudna，以表彰她們對新一代基因編輯技術CRISPR的貢獻。全網沸騰。

這究竟是怎樣的一項技術，讓全世界為之興奮？它已經、或將會給我們帶來什么？

要回答這個問題，先讓我們重新認識一下基因。

生命的本質是一種特殊語言

人體細胞里收錄著一套詳細的“身體組裝說明書”，指導著受精卵一步步長成“有頭有臉”的人物，甚至生老病死也受其左右。這本天書的“文本”就是DNA（脫氧核糖核酸）。DNA分子由4種堿基（分別用A、T、C、G表示）串聯而成。別看只有4種，它們的排列組合無窮無盡，編碼出所有生命運作的細節。

生物體DNA里完整的一套遺傳信息稱為一個“基因組”，它存在于每一個細胞核里。而基因就相當于這本書中的某個章節，一般負責同一個主題（對應特定的功能）。粗略估計，人類基因組中約有2萬~3萬個基因，能編碼出不同功能的蛋白質。我們生存的每一刻，都是它們聚沙成塔，互相協作的結果。

之所用書本和文字作比喻，是因為生命的本質是編碼，一種特殊語言，和中文英文沒什么兩樣。這意味著我們可以像編輯文本一樣地修改生命的語句，復制、粘貼、刪減其中的內容。早在20世紀90年代，就有技術能做這類操作。但遺憾的是，對于這門語言的學習和理解，我們還十分初級。

基因編輯——修改生命的文本

基因編輯技術，就是能“瞄準”某個基因，對其進行修改的技術。

基因組在復制過程中難免發生或大或小的偏差，也就是變異。變異是物種多樣性和進化的原因。但有害的變異會導致生理缺陷或疾病。基因編輯的目的就是去蕪存菁。

從前，為了得到更香甜的水果或肉質更鮮美的家畜，人們要耗費很多年去篩選、培育優點突出的品種。后來研究發現，水果的糖分或家畜的肌肉之所以到一定程度就不會繼續增加，是因為有抑制糖分、抑制肌肉生長的“剎車”基因在起作用。通過修改、減弱這些基因的作用，就能更快、更經濟地獲得含糖量高、肉質更好的品種。

在醫療方面，基因編輯技術可以剔除有害變異、引入正常片段來修復缺陷基因，或干脆令致病基因失效。2015年，一名罹患急性淋巴細胞白血病的10歲英國小女孩蕾拉，在化療及骨髓移植均不奏效的絕境下，嘗試了基因治療。醫生向她體內注入了5000萬個插入了抗白血病基因的正常人細胞。這些抗癌細胞成功挽救了蕾拉的生命。

用傳統技術編輯基因，需要把編碼剪切酶（一種功能性蛋白）的基因先裝入無害的病毒載體中，再導入目標細胞內。由于操作復雜，效率低，很難做到大規模推廣。直到CRISPR-Cas技術的出現，基因編輯技術才正式跨入新紀元。

細菌：“基因魔剪？又是我玩剩下的”

和眾多生物學的偉大發現一樣，這把被認為將對人類未來產生巨大影響的“基因魔剪“，又是來自不遭人待見的細菌。

我們知道，包括人類在內的脊椎動物，都有一套“記性極佳”的免疫系統。當被一些病毒 (如水痘）感染后，就不會再次感染，或癥狀變得很輕。而研發疫苗也是出于類似目的：對一些不好對付的病毒（比如新冠病毒），疫苗能讓免疫系統提前熟悉它們的特征、未雨綢繆。

那相對低級的生物怎么保護自己呢？

1987年，日本微生物學家石野良純在大腸桿菌的DNA中發現了一些奇妙的片段：它們呈正反讀起來內容相同的“回文”結構（就像 “花蓮噴水池水噴蓮花 ”），而且在同一區域里，相同內容的片段間隔、重復地成簇出現，而間隔它們的序列卻各不相同。

CRISPR的序列特點，重復片段之間有不同的間隔片段 | 作者供圖

起初人們百思不解這種夾花式的組合有什么意義，姑且稱之為：“規律成簇的間隔短回文重復序列”，英文首字母縮寫就是CRISPR。隨著測序技術的發展，各種生物的DNA序列不斷被獲取，彼此間也有了比較。2000年前后，人們發現大腸桿菌CRISPR里的那些間隔片段，與病毒DNA有高度同源性，尤其是一種專門攻擊細菌的病毒——噬菌體。

噬菌體的結構比細菌還要很簡陋：一個蛋白質外殼，包裹著里面的DNA。一窮二白的它無法進行自我復制繁衍，只能靠打家劫舍——入侵其他細胞，將DNA植入對方體內，利用別人的原料、“工廠”復制出大量的自己，然后浩浩蕩蕩離去，留下被嚴重消耗、千瘡百孔的細胞。

為了不坐以待斃，漫長歲月中，那些幸存下來的細菌進化出了一套獨特的免疫功能。它們收集病毒的DNA片段，嵌入自己基因組的CRISPR區域。就像相冊一樣，用重復片段把”敵人的局部特寫“條理分明地隔開。這本相冊，會隨著細菌代代相傳。

用相冊記住敵人只是第一步，重頭戲是阻斷病毒企圖。

細菌會編碼一種和CRISPR配套使用的蛋白（CRISPR Associated protein），稱為Cas。Cas蛋白隨身夾帶一張來自CRISPR相冊的病毒“照片”（為單鏈狀態的CRSIPR RNA，簡稱crRNA），用以辨認敵人特征。如果入侵的病毒DNA片段正好與這張照片匹配，圖窮匕見，Cas就立刻將匹配上的病毒DNA分子“咔嚓”剪斷。如果遇到新片段，Cas則會把它收集起來，為CRISPR相冊增加新的一頁。

細菌的這套機制，和人體免疫系統產生抗體的原理非常接近，實現了“被攻擊-記憶-識別-主動攻擊”的系列動作。而CRISPR-Cas系統最精彩之處在于它能精確識別病毒DNA片段，原處剪斷。于是，科學家們設想：

如果能保留Cas的剪切功能，把“照片”換成我們指定的片段，那豈不是就“指哪兒打哪兒”了嗎？

2012年美國加利福尼亞大學伯克利分校的 Jennifer Doudna教授和瑞典于默奧大學的 Emmanuelle Charpentier教授以化膿性鏈球菌為基礎，對這一系統進行了改良。她們發現了剪切效率更高的Cas9蛋白，并把系統進一步簡化：將目標片段crRNA和一些輔助元件作為一個整體人工合成，待使用時與Cas9組合成一把完整的CRISPR-Cas9剪刀。

不過，讓世人正式看到了這項技術巨大潛力的，是2013年美國博德研究所（Broad Institute）的華人科學家張鋒在《科學》雜志發表的成果。他率先證明CRISPR-Cas9系統能用于真核生物（包括動物、植物、真菌等），并且新方案也是“傻瓜式”操作：只要將CRISPR-Cas9溶液撒到細胞上，置于37℃環境一段時間，目標基因就能被切斷。即使初級的科研人員，也能順利操作。

這意味著，與基因修改相關的所有操作（包括敲除、替換、插入等）都將變得十分便捷。巨大的商業應用前景（2020年市場估值170億美元）讓加利福尼亞大學伯克利分校和博德研究所，為了CRISPR的首個專利在法庭上打了好幾個回合。盡管根據最新裁定（2010年9月10日），以“杜德納和加州大學伯克利分校覆蓋關于CRISPR的所有專利，而張鋒和博德研究所擁有其中的一項關鍵專利（將CRISPR用于真核生物）”而暫時告一段落，但這場曠日之戰恐怕很難就此罷休。

基因編輯嬰兒：踏破基因編輯紅線？

CRISPR-Cas技術的高效易用，讓各個領域的科研人員躍躍欲試。門檻的降低也讓風險加速而來。首當其沖的就是倫理隱患。2018年11月，一對嬰兒的誕生直接將難題推到了眾人眼前。

當月26日，南方科技大學賀建奎團隊宣布，經過CRISPR-Cas9基因編輯的兩個抗艾滋病試管嬰兒已經誕生。全球嘩然。

多年來，艾滋病疫苗的研發始終未能成功。而研究表明，艾滋病毒感染人體細胞，需要從細胞表面的受體蛋白（相當于門戶）進入。一種名為CCR5的蛋白恰好就是這種門戶。理論上只要用CRISPR-Cas9切斷編碼CCR5蛋白的基因，阻止蛋白生成，就能防止艾滋病毒進入人體細胞。賀建奎團隊正是對人類胚胎進行了這種操作，稱兩個嬰兒對艾滋病有天然抵抗能力。

聽起來很厲害，但為什么卻遭到了一致批評呢？

因為從技術上講，該研究毫無創新之處，稍有條件的實驗室都能做得到。但出于對副作用和倫理的擔憂，對于人的非治療目的基因干預（尤其對胚胎/生殖細胞）是各國科學家達成共識的、現階段不可觸碰的底線。

綜合考慮有以下幾點：

首先，和其他基因編輯技術一樣，CRISPR-Cas9系統并不完美，面臨無法避免的“脫靶”效應：除了目標片段，也可能切斷基因組里其他相似的片段，造成未知風險。這是該項技術眼下的最大短板。

其次，一個基因未必只對應一個功能。除了編碼艾滋病門戶蛋白，CRR5基因自身是否有其他功能，與其他基因是否還有協作關系？現階段我們對人類基因組的認識還十分淺薄，這些都尚不明確。貿然修改并不完全了解的基因，可能引發意想不到的后果。

再者，這種嘗試并非出于治療疾病的目的，而更傾向于創造“更強”的人類。因為阻斷HIV病毒的母嬰傳播在當前醫學實踐中已有其他更成熟安全且免費的方法，而當前基因編輯技術還未敢被用于“預防”目的。如果預防艾滋病可以，那么預防衰老、肥胖可不可以呢？選擇更漂亮、更聰明的孩子是否也可以呢？個中界限很難涇渭分明。CRISPR-Cas9和胚胎都如此易得，一旦他人效仿，又會向誰、以怎樣的代價提供服務呢？

更進一步，即便技術完美，人人都能自由修改后代的基因，囿于時代的審美，大家都得到了“完美”孩子，這種多樣性缺失的人類基因庫，能否保障人類族群度過未知的外界危機呢？比如，令人美麗強壯的基因，恰好對某種未知病毒易感？

賀建奎事件，將基因編輯技術的最大隱患呈現在世人眼前，讓人們意識到，隨著技術的進步，這類“后果不可逆”的嚴峻問題，并不如想象中的遙遠。

帶著腳鏈跳舞——技術與知識的邊界

歸根結底，恐懼和盲目都源于未知。

比爾蓋茨說，“DNA的編碼雖然酷似電腦程序，卻比任何已開發的軟件高級千萬倍”。我們雖然已知道生命受基因調控，但這個過程像一張錯綜復雜的網，我們對之仍了解得十分粗略。況且基因編輯技術目前并不完美，脫靶時有發生。在這種情況下，肆意用其改造人類基因無疑十分危險。

但CRISPR-Cas9的作用不止于此。跳開對人類可遺傳細胞（生殖細胞及胚胎）的編輯，當它用于動物或植物的新品種培育時，將非常快捷而高效；而當它用于人的體細胞（不涉及遺傳）研究時，也是幫助我們深入“了解”人類基因的利器。

通過修改動植物基因的不同位置，觀察對應的功能變化，或者切斷不同基因，看整個生物體的變化，都有助于梳理出基因間的關聯，摸清生命的運作網絡。這種基因的“開關游戲”，不僅能幫我們找到調控動植物性狀的基因、對其進行改良，也能幫助我們理解、甚至預測癌癥等人類疑難重癥的發生。

2013年，冷泉港實驗室的研究人員就用CRISPR-Cas9系統切斷對應基因，篩出了急性髓系白血病中癌變細胞生長必須的兩個酶（LKB1和鹽誘導激酶），令以往勞師動眾的基因篩選工作效率驟升。

歸根結底，我們生活在一個充滿奇跡，千變萬化的時代，能見證新技術誕生是件很幸運的事情。客觀評估技術的能力和局限、認清我們知識的邊界，懷著敬畏審慎之心去使用技術，才能讓技術造福于人，避免出現我們尚無力承擔的后果。（徐斯佳 日本京都大學醫學院“十點科學”（ID：Science_10））