人類基因組中有多少個(gè)衰老調(diào)控基因？這些基因參與衰老調(diào)控的分子機(jī)制是什么？能否在分子層面“操控”這些基因以延緩機(jī)體的衰老？圍繞這些衰老領(lǐng)域亟待解決的重要科學(xué)問題，我國科研人員有了新的見解。

細(xì)胞衰老是器官乃至個(gè)體衰老的基礎(chǔ)，這一過程受到遺傳和環(huán)境等多種復(fù)雜因素的影響。盡管已有研究報(bào)道了一系列細(xì)胞衰老相關(guān)基因，但仍可能存在未知的衰老調(diào)控基因，且其調(diào)控衰老的具體分子機(jī)制尚不明確。此外，能否針對(duì)這些衰老調(diào)控基因發(fā)展干預(yù)個(gè)體衰老進(jìn)程的基因靶向操控手段也缺乏系統(tǒng)研究。

2021年1月7日，中國科學(xué)院動(dòng)物研究所研究員劉光慧課題組和曲靜課題組、中科院北京基因組研究所研究員張維綺課題組以及北京大學(xué)研究員湯富酬課題組合作，在Science Translational Medicine上，在線發(fā)表題為A genome-wide CRISPR-based screen identifies KAT7 as a driver of cellular senescence的研究論文。該研究首次利用全基因組CRISPR/Cas9篩選體系，在人間充質(zhì)干細(xì)胞中鑒定出新的衰老調(diào)控基因，并在此基礎(chǔ)上開發(fā)出可延緩機(jī)體衰老的新型“基因療法”，擴(kuò)展了學(xué)界對(duì)于衰老基因的認(rèn)識(shí)，為延緩衰老、防治衰老相關(guān)疾病提供了重要的干預(yù)靶標(biāo)與新型策略。

該研究中，來自中科院和北京大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)聯(lián)合攻關(guān)，經(jīng)過不懈努力，利用全基因組CRISPR/Cas9篩選技術(shù)及人早衰癥間充質(zhì)干細(xì)胞研究體系，鑒定出百余個(gè)新的人類細(xì)胞衰老促進(jìn)基因（圖1），并對(duì)排名前50的基因進(jìn)行了功能驗(yàn)證，證實(shí)了敲除這些基因均可延緩人間充質(zhì)干細(xì)胞的衰老。其中，組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶的編碼基因KAT7是排名最高的候選基因。研究人員發(fā)現(xiàn)，KAT7在生理性和病理性衰老的人間充質(zhì)干細(xì)胞中均上調(diào)表達(dá)，敲除KAT7可有效延緩細(xì)胞衰老，而過表達(dá)KAT7則會(huì)促進(jìn)細(xì)胞衰老。進(jìn)一步的機(jī)制研究表明，KAT7能夠通過選擇性催化H3K14的乙酰化促進(jìn)p15INK4b表達(dá)并誘導(dǎo)細(xì)胞衰老（圖2）。

已有研究表明，個(gè)體衰老伴隨組織器官中衰老細(xì)胞的持續(xù)累積，而清除衰老細(xì)胞或?qū)崿F(xiàn)衰老細(xì)胞年輕化可以減輕組織退行性病變并延長小鼠的健康壽命。該研究發(fā)現(xiàn)，靜脈注射靶向敲低KAT7的Cas9/sgRNA慢病毒載體，可以減少衰老小鼠肝臟中衰老細(xì)胞的比例，顯著降低血液中促炎因子的水平，改善小鼠的健康狀態(tài)，延長生理性衰老小鼠和早衰癥小鼠的壽命。這些結(jié)果表明，基于單因子失活的“基因療法”有望實(shí)現(xiàn)延長哺乳動(dòng)物的自然壽命和健康壽命（圖2）。在此基礎(chǔ)上，研究還發(fā)現(xiàn)，利用Cas9/sgRNA敲低KAT7或利用KAT7抑制劑WM-3835處理均可延緩人肝細(xì)胞衰老，并且導(dǎo)致衰老相關(guān)炎癥因子的表達(dá)和分泌水平降低，提示這些干預(yù)手段在人類衰老轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中的潛在應(yīng)用價(jià)值。

該研究通過CRISPR/Cas9全基因組篩選，產(chǎn)生了迄今最大的人類衰老促進(jìn)基因名錄，從概念上首次證明了基于單因子失活的基因治療策略有助于延緩衰老、延長健康壽命。該研究加深了學(xué)界對(duì)衰老規(guī)律的認(rèn)識(shí)，為干預(yù)衰老及衰老相關(guān)疾病提供了新的靶標(biāo)和思路。

該研究由動(dòng)物所、北京基因組所、中科院干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研究院、北京大學(xué)、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院等多家機(jī)構(gòu)合作完成。劉光慧、湯富酬、曲靜、張維綺為論文的共同通訊作者，動(dòng)物所博士研究生汪偉、北京大學(xué)博士研究生鄭宇軒、動(dòng)物所助理研究員孫淑、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院助理研究員李維為論文的并列第一作者。研究工作得到中科院院士、動(dòng)物所研究員周琪，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院教授陳彪，動(dòng)物所研究員宋默識(shí)及副研究員王思的指導(dǎo)與支持；獲得國家科學(xué)技術(shù)部、國家自然科學(xué)基金委、中科院及北京市等項(xiàng)目的資助。相關(guān)測序數(shù)據(jù)已上傳至衰老多組學(xué)數(shù)據(jù)庫Aging Atlas。

圖1.全基因組CRISPR/Cas9篩選鑒定新的人類衰老基因

圖2.基于Cas9/sg-KAT7的基因治療可延長生理性衰老和早衰癥小鼠的壽命