1月27日，中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所研究員卜鵬程課題組與中科院院士閻錫蘊(yùn)課題組在Advanced Science上，合作發(fā)表了題為CD146 is a Novel ANGPTL2 Receptor that Promotes Obesity by Manipulating Lipid Metabolism and Energy Expenditure的論文，首次報(bào)道了CD146分子在脂肪細(xì)胞分化、脂質(zhì)代謝及能量穩(wěn)態(tài)中的作用，并探討了抗CD146抗體AA98治療肥胖及肥胖并發(fā)癥的靶向治療策略。
CD146分子于1987年作為黑色素瘤標(biāo)志分子被發(fā)現(xiàn)。其后30余年的研究逐漸揭示了該分子在胚胎發(fā)育、免疫應(yīng)答以及腫瘤、炎癥及自身免疫病等生理和病理過程中的功能。閻錫蘊(yùn)團(tuán)隊(duì)在前期研究中發(fā)現(xiàn)，CD146在胚胎發(fā)育早期高表達(dá)，在成體正常組織中表達(dá)很少，但在脂肪組織卻有顯著的高表達(dá)水平，然而，該分子在脂肪組織中的功能卻沒有報(bào)道。
通過與卜鵬程團(tuán)隊(duì)的合作，利用高脂飲食誘導(dǎo)肥胖、年齡相關(guān)肥胖及瘦素受體缺失引起肥胖的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠脂肪組織中的CD146表達(dá)水平上調(diào)，這一現(xiàn)象在對(duì)大量臨床組織的研究中得到驗(yàn)證。進(jìn)一步研究表明，全身敲除CD146或脂肪細(xì)胞上特異性敲除CD146均可抑制高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖、脂肪肝、胰島素耐受及慢性炎癥等并發(fā)癥，證實(shí)了CD146在肥胖發(fā)生中發(fā)揮重要作用。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，CD146在脂肪前體細(xì)胞和成熟脂肪細(xì)胞中發(fā)揮不同的功能。在脂肪前體細(xì)胞中，CD146分子是脂肪細(xì)胞因子ANGPTL2（Angiopoietin-like protein 2）的受體，二者的相互作用通過激活CREB蛋白，促進(jìn)白色脂肪細(xì)胞的分化；在成熟白色脂肪細(xì)胞中，二者互作調(diào)控炎癥因子的分泌、促進(jìn)脂質(zhì)合成并抑制脂肪酸氧化，從而促進(jìn)肥胖的發(fā)生。在棕色脂肪中，CD146與ANGPTL2結(jié)合并不影響棕色脂肪的產(chǎn)熱功能，但CD146與配體Galectin1結(jié)合會(huì)抑制解偶聯(lián)蛋白UCP1的表達(dá)，從而抑制能量消耗。在此基礎(chǔ)上，合作團(tuán)隊(duì)探索了以CD146為靶點(diǎn)進(jìn)行肥胖治療的策略。結(jié)果表明，脂肪細(xì)胞敲除CD146不僅有效抑制肥胖及其并發(fā)癥的發(fā)生，而且促進(jìn)棕色脂肪細(xì)胞的耗能產(chǎn)熱功能；CD146的單克隆抗體AA98則能夠通過抑制CD146與其配體的結(jié)合抑制肥胖及其并發(fā)癥的發(fā)生，表明該分子有可能成為肥胖治療的靶點(diǎn)。
該研究首次發(fā)現(xiàn)了CD146分子在代謝中的功能，擴(kuò)展了CD146生理病理功能的研究領(lǐng)域，為肥胖及相關(guān)并發(fā)癥的治療提供了安全有效的潛在分子靶標(biāo)。代謝重編程在腫瘤、炎癥等疾病的發(fā)生發(fā)展中的作用越來越被重視，CD146在調(diào)控脂質(zhì)代謝及能量穩(wěn)態(tài)中的作用機(jī)制為相關(guān)疾病的機(jī)制闡明和靶向治療提供了新線索。
卜鵬程、副研究員馮靜、閻錫蘊(yùn)為論文的共同通訊作者，助理研究員吳真真及博士研究生劉晶玉為論文并列第一作者。研究工作獲得科學(xué)技術(shù)部、國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)和中科院的支持，并得到中國(guó)人民解放軍第306醫(yī)院醫(yī)生崔彥、陸軍總醫(yī)院醫(yī)生杜俊峰，以及生物物理所研究員衛(wèi)濤濤與劉平生、中科院動(dòng)物研究所金萬洙研究員的支持。
靶向CD146抑制肥胖發(fā)生的機(jī)制
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