2月24日，美國約翰斯·霍普金斯大學發布的新冠疫情最新統計數據顯示，美國累計新冠死亡病例已經超過50萬例，并且仍在持續攀升。

不過，欣慰的是，經過全球科學家一年多的科學研究，國內外相繼有新冠疫苗上市，但相關藥物的進展速度卻比較緩慢。為此，《中國科學報》采訪了相關專家。

“紙上談兵”的成果

去年來自中科院計算技術研究所、中科院計算所西部高等技術研究院、圖靈·達爾文實驗室等研究團隊的一項針對SARS-Cov-2受體血管緊張素轉換酶2（ACE2）的研究或許為藥物研發提供新的思路。

他們研究發現，新冠病毒與ACE2結合可能引發ACE2/AT2R的功能變化，使腎素—血管緊張素系統（RAS）參與的細胞因子調控軸發生穩態失衡，并導致“細胞因子風暴”，認為這可能是參與冠狀病毒感染后導致宿主病理性變化的重要調控因素，由此得出服用血管緊張素II受體抑制劑（ARB類藥物，例如常用藥氯沙坦）或激活AT2R受體通路可能對新冠肺炎患者臨床重癥有緩解作用的結論。

該研究于去年2月26日在預印本服務器medRxiv刊發，隨后于去年7月13日被Drug Development Research在線發表。值得一提的是，該研究通過計算醫學在全球首次提出的兩個洞見，一項經驗證后入選了2020年美國心臟協會（AHA）十大心血管病研究進展；另一項被英國藥企Vicore Pharma驗證后已注冊并進入臨床二期試驗，效果理想。

“相比臨床專家，我們是利用現有知識，通過計算技術從復雜、多維、立體等數據中摸索出規律，不斷勾勒新冠病毒的‘真實面目’，并探索其機制。”該論文通訊作者、中科院計算所西部高等技術研究院客座教授牛鋼表示，在缺乏一線臨床數據的前提下，他們通過應用數學、工程學和計算科學智能化理解人類疾病的機理，并基于工業化的數據、算法、算力及生物醫學技術體系為醫學服務提供新洞見。這是新一代人工智能的作用。

據牛鋼介紹，他們利用一種被稱為知識圖譜的分析系統，在4小時內對PubMed數據庫收錄的有關冠狀病毒(一年前沒有“新冠病毒”相關論文，目前檢索已接近十萬篇，編者注)的1.4萬多篇文獻相關文本資料共計300萬余單詞，進行自動化分析。

臨床回顧性研究證實

牛鋼告訴記者，他們的研究成果在國內外幾項研究中都得到證實。

比如，武漢大學教授李紅良團隊對來自湖北省9家醫院的3430例新冠肺炎確診住院患者進行了系統的研究，其中包括1128例合并高血壓的患者。研究結果表明，高血壓是新冠肺炎的危險因素，與患者死亡率顯著相關；在高血壓合并新冠肺炎患者中，繼續使用ACEIs/ARBs類藥物不僅不會增加高血壓合并新冠肺炎患者的死亡風險，相反還可能降低此類患者的死亡風險。相關研究成果于去年4月18日在線發表于《循環研究》。該研究還入選了2020年美國心臟協會（AHA）十大心血管病研究進展。

最近，英國的一項關于COVID-19中保護性RAS功能失調的研究也顯示出，使用AT2R激動劑類藥物可以糾正COVID-19中保護性RAS失衡的基本原理，并基于此采取C21完成了臨床二期試驗，獲得了理想的結果。

此外，還包括上海瑞金醫院病理科教授王朝夫、中國科學院院士卞修武等為通訊作者關于炎癥因子風暴和肺泡巨噬細胞激活關鍵機制的研究成果、中國醫學科學院研究員蔣澄宇團隊關于新冠高血壓合并癥患者服用ARB藥物的研究成果。

如果說之前牛鋼等團隊的研究是“紙上談兵”，如今此研究得到了多項國內臨床回顧性研究證實，那么這種在計算醫學指導下的研究思路或許為日后的藥物研發與篩選提供新路徑。

計算醫學產生新洞見

當前，傳統的新藥研發模式變得越來越困難。以往積累的大量的研究數據難以被人工全面覆蓋、藥物靶點研發和適應癥選擇被有限的人類經驗和知識鎖死、先導化合物的潛在效應和副作用難以被人工預測、多中心臨床試驗的人力成本越來越高。

對此，中科院計算所西部高等技術研究院常務副院長張春明認為，計算醫學能破解上述困局。所謂的計算醫學是以系統論為指導思想，采用密集數據驅動為科研范式，以人工智能為方法，以高性能計算為支撐，通過知識模型+數據模型的雙輪驅動，為生物醫藥領域全鏈條產業貢獻全新洞見與解決方案。

“過去單一零散的數據，只需要在普通服務器上用簡單程序處理和統計即可。現在都是多維海量的大數據，要用多維海量的PB級（1PB=106GB）大數據對生命進行建模，設計復雜的算法，而算法的復雜度和計算量遠遠超過了普通服務器所能處理的規模，必須有高性能的算力資源支撐。”牛鋼認為，有了大數據并不等于就“無所不能”，還需要知識、算法和算力的支持。

圖靈—達爾文實驗室副主任、哲源科技COO趙宇解釋稱，知識圖譜是研究工作的基礎，算力是研究工作的必要條件。在有了知識圖譜和算力的基礎之后，才能更新算法，并從大數據中尋找洞見，在不斷研究的過程中，持續迭代算法。

趙宇表示，目前計算醫學在藥物研發的三個方面展現了價值：1.發現全新的藥物靶點；2.基于全新機制性標志物，為臨床研究建立入排條件，設計藥物聯用方案以及挽救失敗的臨床三期；3.為上市后藥物拓展新適應癥。

據悉，經過這些年的基礎工作，哲源團隊已經產出了400多個細胞內確定性事件基礎模型，可以組合出無數種不同的腫瘤進化情況，足以為每個疾病構造獨特的數字生命方程。

而反觀以生物技術驅動的生物醫藥產業，痛點有增無減。從效果來看，研發三高（資金大、時間長、失敗率高）、產品三同（試驗數據同、適應癥同、療效同）的問題并未因生物技術研發而解決。反之，生物技術指向的領域極為有限，導致行業競爭愈發激烈。

而計算醫學恰恰作為一種新的技術體系勢能為當前生物醫藥產業“撥開迷霧”。

“這次對于一年前論文成果的外部認可，只是計算醫學能力的初步體現，未來，我們要為解決行業困境尋找新路徑，以新的技術體系構建的藥物數字試驗場向藥企賦能。”張春明此前接受記者采訪時表示，在知識與數據的雙輪驅動下，計算醫學將改變生命科學的認知和發展模式，為新藥研發提供生化驅動傳統路線以外的新思路，為醫藥產業大幅提效增速。

（記者 張思瑋）