腫瘤細胞
Kimryn Rathmell、Bradley Reinfeld、Matthew Madden和Jeffrey Rathmell（從左至右）發現，免疫細胞，而非癌細胞，是腫瘤微環境中葡萄糖的主要消耗者。圖片來源：Susan Urmy/VUMC
人們知道腫瘤通常能高速消耗葡萄糖，但誰愛吃糖？或許，并不是癌細胞。相反，腫瘤中的非癌細胞——主要是被稱為巨噬細胞的免疫細胞——具有最高的葡萄糖攝取量。
這項研究顛覆了過去100年來主流癌癥代謝模型。研究人員表示，腫瘤微環境中不同的細胞根據各自代謝程序攝取不同的營養，這一發現有助于開發新的治療方法和成像策略。4月7日，相關論文刊登于《自然》。
論文通訊作者之一、美國范德比爾特大學免疫生物學教授Jeffrey Rathmell說，“我們現在知道腫瘤包括許多類型的細胞，令人驚訝的是，非癌細胞實際上是腫瘤中葡萄糖的主要消耗者。”
100年前的觀察
“癌癥代謝領域在過去的20年里發展迅猛，但它主要基于Otto Warburg在1922年發表的觀察結果，即癌細胞會以非常快的速度消耗葡萄糖。”Rathmell告訴記者。
實際上，無論癌癥以何種形式進入人體，它都始于細胞水平，并通過新陳代謝瘋狂生長。
史密斯化學和生物分子工程學院教授Abe Stroock說，“癌癥具有明顯的代謝特征，這是在細胞和亞細胞層面發現的此類疾病最早的特征之一。”
近100年前，德國生理學家、諾貝爾獎得主Warburg曾假設，腫瘤的生長是由線粒體消耗不正常的葡萄糖引起的，即使在有氧情況下也是如此。通常，健康的細胞只在缺氧的情況下消耗葡萄糖。這種癌癥代謝改變現象也被稱為瓦堡效應。
實際上，當時Warburg首先推測癌癥是一種代謝疾病，但隨后的研究提出了基因突變是癌癥根源的觀點。“Warburg曾認為代謝缺陷是癌癥的起源，但今天已經被推翻了。”Stroock說。
另一方面，當癌細胞消耗葡萄糖時，它們是通過一種名為糖酵解的過程完成的，在這個過程中，大量的葡萄糖被轉化為乳酸。這是一種非常低效的葡萄糖使用方式——與疲勞的肌肉在無氧時消耗糖相同，如果不加以控制，會導致乳酸中毒。
Stroock小組之前使用通量平衡分析，確定了單個細胞在整個代謝過程中對營養物質的利用，證實了瓦堡效應為腫瘤提供了生長優勢，但過多谷氨酰胺并不利于腫瘤細胞生長。2018年，相關論文刊登于《公共科學圖書館—計算生物學》。
Stroock說：“學界需要尋找其他途徑證明谷氨酰胺的重要性。”
這次，似乎有了答案。
“點亮”癌細胞
實際上，Warburg的觀察結果還有另一個重要應用——它是正電子發射斷層掃描（PET）腫瘤成像的基礎。PET使用一種放射性葡萄糖示蹤劑（FDG），能基于葡萄糖代謝“點亮”癌細胞。但是FDG-PET并不總能得到臨床醫生期望的結果。
“多年來，我一直好奇為什么PET掃描并不穩定？因為我研究的是腎癌，從我們對生物學的了解來看，PET應該會引起轟動，但結果并沒有。”范德比爾特大學醫學系主任W. Kimryn Rathmell說，“而且，Jeffrey 和我就哪些細胞在使用葡萄糖進行了多次探討，是癌細胞還是免疫細胞？它們是如何組合在一起的？”
于是，兩位博士研究生——Kimryn小組的Bradley Reinfeld和Jeffrey 小組的Matthew Madden——決定回答這些問題。
方法聽上去很簡單：將PET示蹤劑用于腫瘤小鼠，分離腫瘤，使用細胞表面標記蛋白和流式細胞術將腫瘤分成不同類型的細胞，并測量細胞中的放射性。
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