成纖維細胞生長因子(FGFs)及其受體(FGFRs)在人類胚胎發生、血管生成、細胞增殖和分化中起重要作用，隨著FGFRs的異?；罨現GF/FGFRs信號通路幾乎參與所有惡性腫瘤的發生和發展。FGF19與其受體FGFR4的過表達，通過激活無數下游信號通路，調控細胞的生存、增殖、侵襲和遷移等，誘發癌變。
在人類肝癌標本中，發現異常表達的FGF19和FGFR4與不良預后相關，過表達的FGF19參與肝癌的發展。在小鼠實驗中，過表達的FGF19促進肝細胞增殖，導致肝細胞發育不良，誘發肝癌。使用FGFR4單克隆抗體，能抑制過表達FGF19小鼠中肝癌的形成和發展。近年來的研究中，通過闡述FGF19/FGFR4信號通路在肝癌中的關鍵作用，及其相關的分子靶向治療，使得干擾FGF19/FGFR4信號通路成為一種治療肝癌的新策略。
圖片來源：Front.Cell Dev. Biol., 20 February 2020| https://doi.org/10.3389/fcell.2020.00095
實驗證明，FGFR4多種疾病是有相關性的。FGFR4基因的表達抑制乳腺癌細胞克隆株的細胞凋亡，而阻斷FGFR4基因的表達則出現相反的結果。Crose等的研究發現橫紋肌肉瘤患者中有7%～8%的FGFR4激酶域活性在K535和E550兩個位點有持續激活的突變，通過活化STAT3途徑下游的信號通路，使其磷酸化AKT和EPK的能力下降，使腫瘤的侵襲性增加。Shimada等的研究發現，有三分之一的食管鱗狀細胞癌患者有FGFR4的異常表達，而Zhou等的研究也顯示80%以上的惡性外周神經鞘瘤患者中出現FGFR4的過表達，兩者均提示患者的生存期縮短、預后不良。
FGFR4基因在胃癌、卵巢漿液性癌、結直腸腺癌中的過表達而呈現出較高侵襲性，抑制FGFR4基因的信號通路則可顯著降低腫瘤的侵襲性，這提示FGFR4可作為腫瘤的潛在治療靶標。Hagel等在對肝癌患者預后的研究中發現，大約30%的肝癌患者中有FGFR4基因異常高表達，且預后比較差。近年來的研究中，通過闡述FGFR4信號通路在肝癌中的關鍵作用及其相關的分子靶向治療，使得干擾FGFR4信號通路成為一種治療肝癌的新策略。小分子酪氨酸激酶抑制劑通過阻斷胞內激酶與ATP結合的活性，阻斷細胞增殖信號。FGFR4的小分子抑制劑可分為pan-FGFR抑制劑和FGFR4特異性小分子抑制劑。
從FGFR抑制劑毒副反應方面來看，由于缺乏選擇性的pan-FGFR激酶抑制劑因脫靶而導致高磷酸鹽血癥、指甲脫離、脫發、黏膜炎、味覺障礙和黏膜干燥、結膜炎、角膜炎、眼睛干燥、無癥狀視網膜色素層剝離、骨關節疼痛、肌痛等不良反應，限制其臨床應用。為了提高小分子抑制劑對FGFR4激酶域的選擇性并減少不良反應，許多公司布局研發FGFR4選擇性抑制劑。
SY-4798是首藥控股自主研發的具有完全知識產權和全新化合物結構的新一代選擇性FGFR4小分子抑制劑，綜合臨床前系統的藥理學、藥代動力學、毒理學研究結果，可以確認SY-4798是一個高活性的選擇性FGFR4小分子抑制劑。肝癌在中國屬于高發癌種，約占全球發病率的50%，且目前治療方法不甚理想，存在嚴重臨床未滿足需求。目前，國內外尚無針對FGFR4靶點的藥物上市。
目前，我院正在進行“一項評價FGFR4酪氨酸激酶選擇性抑制劑SY-4798在晚期實體瘤受試者中安全性、耐受性、藥代動力學、藥效學和有效性的I期研究”，研究已獲得國家藥品監督管理局（NMPA）及本院倫理委員會的批準。研究分兩個階段，劑量遞增階段入組晚期實體瘤患者（優先入肝細胞癌（HCC）患者），劑量擴展階段入組FGF19陽性的HCC及其他腫瘤。 （李進醫生團隊供稿，李進教授系同濟大學附屬東方醫院腫瘤醫學部主任、亞洲腫瘤聯盟主席、中國臨床腫瘤學會前理事長）
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