記者 韓揚(yáng)眉

寨卡病毒主要由蚊子叮咬傳播，人感染寨卡病毒后可能出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛等類(lèi)似登革熱的癥狀。孕婦感染寨卡病毒可能損害胎兒神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致新生兒小頭癥及其他病變。然而，小頭癥是如何發(fā)生的？其有效的治療手段是什么？人們尚無(wú)法回答這些問(wèn)題。

清華大學(xué)藥學(xué)院教授胡澤平團(tuán)隊(duì)與合作者從代謝的角度，率先揭示了寨卡病毒感染導(dǎo)致小頭癥患兒腦組織中發(fā)生了顯著的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（以下簡(jiǎn)稱(chēng)NAD+）代謝重編程，并提出靶向NAD+代謝可以改善病毒感染導(dǎo)致的小頭癥。8月12日，相關(guān)研究成果發(fā)表于《自然—代謝》。

打開(kāi)治療窗口

2015年5月，南美地區(qū)暴發(fā)的寨卡病毒在短短8個(gè)月內(nèi)導(dǎo)致150萬(wàn)人感染，其中新生兒小頭癥疑似病例激增至3894例。而后，世界衛(wèi)生組織宣布寨卡病毒已構(gòu)成 “國(guó)際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件”。

小頭癥的背后是生命體內(nèi)的物質(zhì)發(fā)生了劇烈變化，而代謝是生物物質(zhì)和能量產(chǎn)生的基礎(chǔ)生物學(xué)過(guò)程。然而，目前人們對(duì)寨卡病毒感染導(dǎo)致小頭癥的分子機(jī)制仍不十分清楚，尤其是病毒與宿主相互作用及調(diào)控關(guān)系尚不明確。

過(guò)去，科學(xué)家們對(duì)寨卡病毒感染機(jī)制進(jìn)行了一些探索，發(fā)現(xiàn)了一些與寨卡病毒相關(guān)的宿主蛋白或信號(hào)通路，但大多研究主要基于體外細(xì)胞系模型?！拔覀冞€不清楚寨卡病毒感染如何引起宿主體內(nèi)的分子變化。從代謝的角度出發(fā)，可以更好地理解寨卡病毒感染導(dǎo)致小頭癥的分子機(jī)制，進(jìn)而開(kāi)發(fā)治療該疾病的潛在策略?！焙鷿善礁嬖V《中國(guó)科學(xué)報(bào)》。

借助多年積累，胡澤平團(tuán)隊(duì)創(chuàng)建了高靈敏、高精準(zhǔn)的廣譜靶向代謝組學(xué)技術(shù)，開(kāi)發(fā)了多條關(guān)鍵代謝通路的高靈敏度動(dòng)態(tài)代謝流分析技術(shù)，并以此闡釋了腫瘤、病毒性傳染病等多種疾病的代謝分子調(diào)控機(jī)制。胡澤平表示，運(yùn)用新型代謝組學(xué)和代謝流分析技術(shù)，研究人員分別闡釋了惡性黑色素瘤、造血干細(xì)胞、肺癌、心臟再生的代謝重塑及其分子機(jī)制，揭示了潛在治療新靶標(biāo)和新策略。

這些基礎(chǔ)為揪出寨卡病毒誘發(fā)小頭癥的幕后“黑手”，提供了良好的技術(shù)手段和研究經(jīng)驗(yàn)。

“代謝”揭示小頭癥分子機(jī)制

胡澤平團(tuán)隊(duì)在國(guó)際上率先利用多組學(xué)數(shù)據(jù)整合分析策略，對(duì)寨卡病毒感染所致的小頭癥進(jìn)行了全景式研究，從RNA水平、蛋白質(zhì)水平和代謝物水平全面、系統(tǒng)地描繪了小頭癥的分子圖譜。

研究人員通過(guò)對(duì)轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白組學(xué)的數(shù)據(jù)整合發(fā)現(xiàn)，感染寨卡病毒的小鼠腦組織代謝發(fā)生了顯著變化。

究竟是什么導(dǎo)致了代謝的改變？研究人員進(jìn)一步對(duì)蛋白組學(xué)數(shù)據(jù)和代謝組學(xué)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)感染小鼠腦組織中氧化磷酸化、三羧酸循環(huán)等與線粒體代謝密切相關(guān)的代謝發(fā)生了顯著改變。更重要的是，代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，這些小鼠腦組織中NAD+及其相關(guān)的前體代謝物發(fā)生了急劇變化。進(jìn)一步結(jié)合轉(zhuǎn)錄組以及蛋白組數(shù)據(jù)，他們從不同角度交互驗(yàn)證了NAD+代謝重編程過(guò)程。

研究人員表示，輔酶NAD+存在于所有活細(xì)胞中，參與了生命機(jī)體許多重要的生理過(guò)程，其異常代謝將嚴(yán)重影響機(jī)體細(xì)胞和組織的健康。代謝重編程，也就意味著病毒通過(guò)“劫持”受感染宿主細(xì)胞的代謝，獲得了存活、增長(zhǎng)所需的生命物質(zhì)和能量，以及逃避免疫監(jiān)視的“保護(hù)”。

上述研究表明NAD+代謝重編程可能是寨卡病毒感染導(dǎo)致小頭癥的潛在分子機(jī)制和干預(yù)靶標(biāo)。

為了驗(yàn)證這一假設(shè)，研究人員在小鼠體內(nèi)補(bǔ)充了NAD+及其重要前體物質(zhì)煙酰胺核糖（NR），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，寨卡病毒感染導(dǎo)致的小頭癥相關(guān)指標(biāo)（包括細(xì)胞調(diào)亡、腦重、體重、生存期等）均得以顯著改善。

“這些研究不僅為臨床方面理解寨卡病毒感染所致小頭癥的分子機(jī)制提供了大數(shù)據(jù)資源助力，同時(shí)指出干預(yù)NAD+代謝在相關(guān)治療和藥物開(kāi)發(fā)中的潛在價(jià)值。目前， NAD+相關(guān)補(bǔ)充劑在抗衰老領(lǐng)域受到廣泛關(guān)注，我們的研究為NAD+在寨卡病毒感染臨床治療中的應(yīng)用提供了新的啟發(fā)和線索?！焙鷿善秸f(shuō)。

深入研究 推動(dòng)臨床

科學(xué)研究不可能一蹴而就。胡澤平說(shuō)，從一個(gè)生物學(xué)現(xiàn)象出發(fā)，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題、分析問(wèn)題再到解決問(wèn)題，這個(gè)過(guò)程中充滿未知、艱辛與挑戰(zhàn)，但又是一個(gè)非常有趣的過(guò)程。

“當(dāng)解決了某一個(gè)科學(xué)問(wèn)題，甚至是實(shí)驗(yàn)中的一個(gè)小‘錯(cuò)誤’時(shí)，那種滿足感和獲得感是難以言喻的。”胡澤平說(shuō)。例如，在驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)階段，他們一方面需要考慮臨床實(shí)際用藥方式，一方面由于孕鼠易受外界刺激干擾、胎鼠個(gè)體較小，存在給藥方式受限、實(shí)驗(yàn)操作困難等問(wèn)題。經(jīng)過(guò)反復(fù)討論和預(yù)實(shí)驗(yàn)摸索，研究團(tuán)隊(duì)最終制定了孕鼠飲水添加，并結(jié)合其新生小鼠腹腔注射的給藥方案，才使實(shí)驗(yàn)得以順利進(jìn)行。

國(guó)際同行一致認(rèn)為該項(xiàng)工作十分新穎、有趣，認(rèn)為“這是一項(xiàng)多組學(xué)研究杰作”“為其他寨卡病毒相關(guān)研究提供了大量的數(shù)據(jù)資源和科學(xué)假說(shuō)”，并且“發(fā)現(xiàn)了一種新的可被進(jìn)一步開(kāi)發(fā)為藥物靶點(diǎn)的治療策略”。

不過(guò)，胡澤平表示，受限于實(shí)驗(yàn)條件以及時(shí)間等客觀因素，在該研究中，他們只是在小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了回補(bǔ)NAD+或NR可以改善寨卡病毒感染導(dǎo)致的小頭癥。然而，這種改善作用是否可以通過(guò)實(shí)驗(yàn)方案的優(yōu)化，比如與抗病毒藥物聯(lián)合使用等得到更好的效果，還需要繼續(xù)探究。

“未來(lái)，如果條件允許，我們希望繼續(xù)深入探索，并可以實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化。”胡澤平說(shuō)。