記者 馮麗妃
病原與人類免疫系統的關系就像貓鼠游戲，“貓”需要監視并跟蹤“老鼠”的軌跡來抵制病原入侵。在這場博弈中，狡猾的病原會使出各種手段以蒙蔽免疫系統的監視，進而破壞人體，而免疫系統也會“見招拆招”，進化出對應策略。
在8月24日發表于《細胞報告》的一項研究中，中國科學院院士高福團隊就揭示了這樣一只狡猾的“老鼠”——惡性瘧原蟲免疫逃逸的分子機制以及宿主的反制策略，為抗瘧疾藥物的開發及疫苗設計提供了理論依據。
博弈：“瞞天過海”VS“蛛絲馬跡”
瘧疾是一種由瘧原蟲引起、經雌性按蚊叮咬傳播的蟲媒傳染病。其感染主要表現為寒戰、發熱、貧血等臨床癥狀，嚴重時導致死亡，是嚴重威脅人類健康的一種疾病。
今年6月底，世界衛生組織（WHO）宣布中國為無瘧疾國家，這也使得全球無瘧疾的國家達到40個。不過，在全世界范圍內，瘧疾依然對人類造成不可忽視的影響。據WHO統計，2019年全球有2.29億瘧疾病例，死亡人數高達40.9萬。
“科學家已經發現，有6種瘧原蟲可致人類疾病，其中惡性瘧原蟲是致死性最高、造成惡性瘧疾的致病瘧原蟲。”論文共同通訊作者、中國科學院北京生命科學研究院副研究員宋豪在接受《中國科學報》采訪時說。
他解釋說，惡性瘧原蟲感染紅細胞后可表達多種蛋白如PfEMP1、STEVOR和RIFIN等，就像“煙幕彈”一樣。這些蛋白表達到紅細胞表面會幫助瘧原蟲“瞞天過海”，逃避宿主的免疫監視。
有欺詐就有反欺詐。近年來，科學家已在瘧疾患者體內分離到公共抗體，這類抗體通過“蛛絲馬跡”——插入的LAIR1胞外段片段（LAIR1Ab，均出現不同突變），識別被感染紅細胞表面表達的RIFIN蛋白。
“LAIR1是一種在NK細胞、T細胞等多種免疫細胞表面表達的免疫抑制性受體。RIFIN蛋白是目前已知的惡性瘧原蟲中最大的多變抗原家族，每個瘧原蟲基因組編碼150~200個rif基因。”論文共同通訊作者、中國科學院微生物研究所研究員齊建勛說，“這些RIFIN成員如何與LAIR1結合？有LAIR1Ab片段插入的抗體如何發揮作用？這些成為亟待解決的科學問題。”
針對這些問題，高福、宋豪、齊建勛等從分子水平闡釋了惡性瘧原蟲RIFIN蛋白與宿主免疫抑制性受體LAIR1的相互作用機制，揭示了惡性瘧原蟲免疫逃逸的分子機制以及宿主的反制策略。
“這是關于RIFIN與LAIR1相互作用的首次報道，對該領域具有重要意義。”一位審稿人評論稱。
侵襲：“明修棧道”+“暗度陳倉”
瘧原蟲“瞞天過海”后，如何抑制人體免疫系統？在研究中，作者發現RIFIN蛋白不僅會“明修棧道”，還會“暗度陳倉”，通過不同方式與LAIR1分子相結合，抑制人體免疫機制。
通過解析RIFIN的單體結構以及兩個RIFIN成員與LAIR1/LAIR1Ab的復合物結構，研究團隊發現，RIFIN蛋白胞外段由保守區和可變區組成，它通過可變區識別LAIR1，并在可變區形成以α螺旋和柔性區為主的類似“瞭望塔”的結構，利用頂部的兩個柔性環和一個α螺旋與LAIR1結合。
這個“瞭望塔”結構即RIFIN蛋白連接LAIR1分子的“棧道”。“兩個RIFIN成員均靶向LAIR1上相似的結合區域，但結合的角度不同，表明RIFIN不同成員由于序列多樣性具有很強的結構可塑性。”齊建勛說。
有意思的是，通過進一步比較RIFIN與LAIR1的相互作用細節，他們發現，RIFIN與LAIR1的結合位點同LAIR1與其天然配體膠原蛋白的結合位點部分重疊，表明RIFIN或能通過模擬膠原蛋白“暗度陳倉”，與LAIR1結合進而抑制免疫細胞的功能。
此外，宋豪表示，有研究發現有些RIFIN分子可與另一種免疫抑制受體LILRB1結合，從而抑制免疫細胞的功能。比較發現，RIFIN成員使用不同的結合位點與LAIR1或者LILRB1進行結合，這一現象進一步表明RIFIN家族成員的多樣性。
克敵：增強“親和”，切斷勾連
面對瘧原蟲的侵襲，抗體如何克敵？在該研究中，作者發現抗體插入的LAIR1Ab突變具有“增強親和力”的分子機制。
高福等發現，RIFIN-LAIR1相互作用可引起LAIR1受體下游的信號活化；而有LAIR1Ab插入的公共抗體，如MGD21、MGM5，可阻斷RIFIN引起的LAIR1下游信號的活化。
“這揭示了瘧原蟲利用RIFIN蛋白和免疫抑制性受體LAIR1相互作用從而實現免疫逃逸。”宋豪解釋說，“相反，為了應對瘧原蟲的感染，宿主產生有LAIR1Ab插入的公共抗體阻斷RIFIN-LAIR1相互作用。”
基于此，作者揭示了惡性瘧原蟲利用被感染紅細胞表面的RIFIN蛋白調節宿主免疫細胞功能，闡明了惡性瘧原蟲的免疫逃逸機制，而宿主通過產生公共抗體進行免疫反制，表明瘧原蟲與宿主在長期進化過程中產生了基于RIFIN-LAIR1的博弈機制。
“這項研究非常優雅地解決了RIFINs如何與LAIR1結合，以及包含LAIR1的抗體如何工作的問題，是一項非常好的結構工作。”另一位審稿人評價說。
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