近日，中國科學院上海藥物研究所研究員徐華強課題組聯合王明偉課題組，利用冷凍電鏡技術，首次解析了黑素皮質素受體1（MC1R）分別結合內源性配體α-黑色素細胞刺激素（α-MSH）和合成多肽配體阿法諾肽（Afamelanotide）及SHU9119與下游Gs蛋白復合物的三維結構，揭示了由鈣離子介導的配體識別的分子機制以及受體激活和G蛋白偶聯的通用機制。相關研究成果發表于《細胞研究》。
黑素皮質素是由促腎上腺皮質激素（ACTH）和三種黑色素細胞刺激素（α-MSH、β-MSH和γ-MSH）組成的一類內源性多肽激素，它們通過作用于黑素皮質素受體（MC1R-MC5R）參與機體應激反應、能量平衡、免疫調節和色素沉著等生理活動。
黑素皮質素的分泌受到胃饑餓素、瘦素和胰島素等激素的調控，目前已有多種黑素皮質素多肽類似物被開發作為治療皮膚病、肥胖癥、厭食和2型糖尿病等疾病的潛在藥物。然而，由于缺乏對黑素皮質素與其受體復合物結構的認識，黑素皮質素與五種黑素皮質素受體之間相互作用的具體機制尚不清楚。比如環形多肽配體SHU9119作為MC1R和MC5R的部分激動劑，卻是MC3R和MC4R的拮抗劑。對黑素皮質素系統的結構生物學研究有助于加深學界對該家族配體差異活性分子機制的理解。
在這項研究中，研究人員解析了MC1R在不同配體刺激下（α-MSH、Afamelanotide和SHU9119）分別偶聯Gs蛋白復合物的冷凍電鏡結構，分辨率分別達到3.0 埃、2.7 埃和3.1 埃。結合結構分析與功能實驗，他們發現MC1R在跨膜區胞外側形成一個較大的開口，以容納“U”形的多肽配體和鈣離子，黑素皮質素高度保守的HFRW基序插入到跨膜區的中央并提供了與受體的主要相互作用。對HFRW基序的修飾改變了配體與受體之間相互作用的強弱，是配體差異活性的決定性因素，MC1R中的甲硫氨酸M128是將SHU9119從拮抗劑轉變為部分激動劑的關鍵氨基酸。同時，位于配體正性結合口袋中的鈣離子在該受體家族中高度保守，并介導配體與受體的結合。
此外，在Afamelanotide-MC1R-Gs復合物的三維重構中，研究人員分出一類沒有Nb35抗體密度的復合物構象。通過比較沒有Nb35的結構和結合Nb35的結構，研究人員發現Gs在沒有Nb35的情況下具有相對寬松的構象，αN螺旋上移，Gβ距MC1R更近并與受體的Helix 8形成相互作用；將后者截短或者突變其與Gβ相互作用的氨基酸后大大減弱了受體偶聯G蛋白的能力，這表明Helix 8與Gβ之間的相互作用在受體招募G蛋白中發揮重要作用。
該研究為理解黑素皮質素系統配體識別的分子機制提供了結構模型，也為靶向黑素皮質素受體的藥物設計提供了新思路。
這項工作的冷凍電鏡數據在中科院上海藥物所冷凍電鏡平臺收集。上海藥物所博士研究生馬山山和復旦大學研究生陳彥為該論文的共同第一作者。該工作獲得了國家自然科學基金委、科技部重大科技專項和上海市重大科技專項等資金的資助。田瑞穎
相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41422-021-00557-y
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